Материал: Лекция 06 (Патология печени, гепатиты, циррозы, желтухи)

Печеночно-клеточная недостаточность

Печеночно-клеточная недостаточность - нарушение одной, нескольких или многих функций печени, возникающих вследствие повреждения гепатоцитов. Выделяют острую и хроническую печеночную недостаточность.

Острая печеночная недостаточность - это синдром, который связан с массивным некрозом гепатоцитов, приводящим к острому тяжелому нарушению функций печени. Наиболее частыми причинами острой печеночной недостаточности являются молниеносные формы острого вирусного либо токсического гепатита, более редкими - цитомегаловирус, вирус инфекционного мононуклеоза, риккетсиозы, микоплазмозы и смешанные грибковые инфекции, приводящие к тяжелым некрозам печени. Кроме того, причинами острой печеночной недостаточности могут быть острый жировой гепатоз у беременных, синдром Рея, состояние после операции, а также абсцессы печени, гнойные холангиты, сепсис. Синдром Рея - острая энцефалопатия с отеком мозга и жировой инфильтрацией печени, возникает у новорожденных, детей, подростков (чаще в возрасте 4-12 лет), связан с вирусной инфекцией (ветряная оспа, грипп) и приемом препаратов, содержащих ацетилсалициловую кислоту. Наиболее частая причина его возникновения - неграмотное назначение аспирина при острой вирусной инфекции, что противопоказано, особенно у детей.

Хроническая печеночная недостаточность развивается при хронических заболеваниях печени инфекционной и неинфекционной этиологии, в позднюю стадию цирроза печени, а также после оперативных вмешательств по портокавальному шунтированию.

Выделяют малую печеночную недостаточность (гепатодепрессивный синдром) и большую печеночную недостаточность (гепатаргия). При гепатаргии в отличие от малой печеночной недостаточности имеются признаки печеночной энцефалопатии.

При истинной печеночно-клеточной недостаточности развиваются следующие синдромы:

1) синдром нарушенного питания (ухудшение аппетита, тошнота, боли в животе, неустойчивый стул, похудание, появление анемии). В основе этого синдрома лежат нарушения обменных процессов;

2) синдром лихорадки (до 38 °С и даже до 40 °С) с ядерным сдвигом лейкоцитарной формулы влево. Этот синдром связан с некрозами гепатоцитов, поступлением токсических продуктов в кровь, бактериемией (возможно поступление микроорганизмов в кровь из кишечника);

3) синдром желтухи;

4) синдром эндокринных расстройств. Отмечаются снижение либидо, атрофия яичек, бесплодие, гинекомастия, атрофия молочных желез, матки, нарушение менструального цикла. Возможно развитие сахарного диабета и вторичного альдостеронизма;

5) синдром нарушенной гемодинамики - накопление гистаминоподобных и других вазоактивных веществ, приводящее к вазодилатации (компенсаторное повышение сердечного выброса в сочетании с гипотензией). Снижение синтеза альбуминов и падение онкотического давления, а также развитие вторичного гиперальдостеронизма обусловливают отечно-асцитический синдром

6) специфический печеночный запах (fetor hepaticis) связан с выделением метилмеркаптана. Это вещество образуется из метионина, который накапливается в связи с нарушением в печени процессов деметилирования и может содержаться в выдыхаемом воздухе;

7) «печеночные знаки» - телеангиэктазии и пальмарная эритема;

8) синдром геморрагического диатеза - снижение синтеза факторов свертывания крови и частые кровотечения обусловливают возможность развития ДВС-синдрома

Печеночную недостаточность характеризуют следующие лабораторные показатели: в сыворотке крови уменьшается содержание альбумина (чрезвычайно важный показатель!) и факторов свертывания, снижается уровень холестерина, нарастает содержание билирубина, отмечается накопление фенола, аммиака и повышение активности аминотрансфераз.

Печеночная энцефалопатия и кома

Печеночная энцефалопатия (гепатоцеребральный синдром) - нервно-психическое расстройство с нарушением интеллекта, сознания, рефлекторной деятельности и функций жизненно важных

органов. Выделяют острую и хроническую печеночную энцефалопатию (последняя может длиться годами с периодическими эпизодами прекомы).

Различают 4 стадии печеночной энцефалопатии в соответствии с критериями, принятыми Интернациональной ассоциацией по изучению печени.

Стадия I - продромальная. Появляются начальные изменения психики - замедление мышления, нарушение поведения, дезориентация больного в окружающей действительности, расстройства сна (сонливость днем, бессонница ночью), слезливость, слабодушие. Пациенты могут впадать в периоды оцепенения с фиксацией взгляда. Характерным и достаточно ранним симптомом является изменение почерка (дизграфия). ЭЭГ, как правило, не изменена.

Стадия II - начинающаяся кома. Усугубляются симптомы I стадии. У части больных появляются судороги и психомоторное возбуждение, во время которого они пытаются убежать из палаты. Формируются стереотипные движения, например хлопающий тремор рук (астериксис), оглушенность. Больные могут стать неопрятными, фамильярными. Часто повышается температура тела, появляется печеночный запах изо рта. На ЭЭГ обнаруживаются незначительные начальные изменения.

Стадия III - ступор. Пациенты пребывают в длительном сне, прерываемом редкими пробуждениями. В неврологическом статусе отмечаются ригидность мускулатуры, маскообразное лицо, замедление произвольных движений, грубые нарушения речи (дизартрия), гиперрефлексия, клонус коленной чашечки и др. На ЭЭГ выявляются глубокие нарушения, форма кривой приближается к изолинии.

Стадия IV - кома. Теряется сознание, отсутствует реакция на болевой раздражитель, в начальной фазе отмечаются патологические рефлексы. В дальнейшем зрачки расширяются, рефлексы угасают, падает артериальное давление, может появиться дыхание Куссмауля или Чейна-Стокса и наступает смерть.

Следовательно, печеночная кома - это терминальная стадия печеночной энцефалопатии, характеризующаяся утратой сознания, отсутствием рефлексов и нарушением основных функций органов.

Факторы, провоцирующие быстрое развитие комы: белковая пища, прием диуретиков (не сберегающих калий), седативных средств. Летальность больных, находящихся в IV стадии, достигает 80-90%.

По этиологии выделяют 4 вида комы: 1) эндогенная; 2) экзогенная; 3) смешанная; 4) электролитная.

Эндогенная (истинная) кома развивается при массивном некрозе гепатоцитов в случаях острой печеночной недостаточности, при этом характерно нарушение многих функций печени, у пациентов отмечаются выраженная кровоточивость, повышение уровня свободного билирубина в крови, гиперазотемия печеночного типа, печеночный запах изо рта. Лечению поддается с трудом.

Экзогенная (шунтовая, обходная) кома чаще возникает при циррозах в случае развития мощных коллатералей между системами воротной и нижней полой вен. Также может возникать при искусственном наложении портокавальных анастомозов, по которым кровь из кишечника, богатая биологически активными веществами (БАВ - аммиак, кадаверин, путресцин и др.), минуя печень, вливается в общий кровоток и оказывает токсический эффект на мозг. Эта форма легче поддается терапии (диализ крови, очищение кишечника, антибиотики широкого спектра действия), имеет более благоприятный прогноз.

Чаще наблюдается смешанная кома, которая развивается при далеко зашедшем циррозе печени с гибелью большого числа гепатоцитов и наличием портокавальных анастомозов.

Электролитная кома связана с развитием гипокалиемии. В патогенезе играют роль вторичный альдостеронизм, применение мочегонных препаратов, не сберегающих калий, частые рвоты, поносы, что приводит к нарушению электролитного баланса (гипокалиемия, алкалоз). Проявляется резкой слабостью, снижением тонуса мышц, адинамией, судорожными подергиваниями икроножных мышц, нарушением сердечной деятельности (тахикардия, ритм «дятла»), нарушением дыхания. Лечение электролитной комы - применение препаратов калия.

Основные причины и механизмы развития клинических проявлений печеночно-клеточной недостаточности и комы

Печеночная недостаточность может привести к развитию печеночной энцефалопатии и печеночным комам.

Патогенез печеночной энцефалопатии и комы. Механизм развития печеночной энцефалопатии изучен не до конца. Существуют три наиболее распространенных теории:

1. Теория токсического действия аммиака. Аммиак образуется во всех тканях, где происходит обмен белков и аминокислот. Однако наибольшее его количество поступает в кровяное русло из желудочно-кишечного тракта. Источником аммиака в кишечнике служат любые вещества, содержащие азот: распадающиеся белки пищи, некоторые полипептиды, аминокислоты и мочевина, поступившие из крови. Высвобождение аммиака происходит с помощью ферментов - уреаз и аминоацидооксидаз кишечной микрофлоры и слизистой кишечника. 80% аммиака, поступающего из кишечника через портальную вену в печень, превращается в мочевину (орнитиновый цикл). Из аммиака, не включенного в орнитиновый цикл, а также различных амино- и кетокислот (глутамат, α-кетоглутарат и др.) под влиянием глутамат-синтетазы образуется глутамин. Оба механизма предотвращают попадание токсичного аммиака в общий кровоток. Но при печеночной недостаточности наблюдается повышение концентрации аммиака не только в крови, но и в мозговой жидкости. Поступление катионов аммония через гематоэнцефалический барьер в нейроны головного мозга вызывает их энергетическое голодание (аммиак соединяется с α-кетоглутаровой кислотой с образованием глутамина, вследствие этого наблюдается отток α-кетоглутарата из ЦТК, что приводит к снижению синтеза АТФ) и как следствие к нарушению функции клеток ЦНС.

2. Теория ложных нейротрансмиттеров (transmitto - передаю). Нарушение функции печени способствует снижению концентрации аминокислот с разветвленной цепью - валина, лейцина, изолейцина, которые используются как источник энергии, и повышению уровня ароматических аминокислот - фенилаланина, тирозина, триптофана (метаболизм их в норме осуществляется в печени, при заболеваниях печени концентрация этих аминокислот возрастает не только в крови, но и в моче - аминоацидурия). В норме соотношение между аминокислотами с развлетвленной цепью и ароматическими аминокислотами составляет 3-3,5. При патологии этот показатель снижается. Для перечисленных аминокислот существует единая транспортная система, и ароматические кислоты используют освободившуюся транспортную систему для проникновения через ГЭБ в мозг, где тормозят ферментную систему, участвующую в синтезе нормальных медиаторов. Снижается синтез дофамина и норадреналина и образуются ложные нейтротрансмиттеры (октопамин, β-фенилэтиламин и др.).

3. Теория усиленной ГАМКергической передачи. Суть данной теории заключается в том, что при патологии нарушается клиренс ГАМК в печени (ГАМК образуется в реакции декарбоксилирования глутаминовой кислоты). ГАМК накапливается в ткани мозга, оказывая ингибирующий эффект на нейроны, нарушая их функцию, что приводит к развитию печеночной энцефалопатии.

Кроме того, существенную роль в механизме развития печеночной энцефалопатии и комы играют роль и другие нарушения: интоксикация, кислотно-основные, водно-электролитные (гипокалиемия, гипернатриемия) и гемодинамические расстройства .

Нарушение функций печени

 Нарушение обезвреживающей и клиренсной функций печени

Печень участвует в обезвреживании токсических продуктов эндо- и экзогенного происхождения. Детоксикация осуществляется путем окислительных процессов, восстановительных реакций, а также путем гидролиза. Окисление является наиболее важной реакцией, которая требует присутствия восстановленного НАДФ-2H и молекулярного кислорода. Важную роль играет и компонент транспортной системы - цитохром Р450. Некоторые соединения обезвреживаются путем включения их в синтез веществ, используемых в метаболизме (например, включение аммиака в синтез мочевины).

Реакцией детоксикации является конъюгация, при которой обезвреживание наступает за счет соединения с глюкуроновой или серной кислотами. Так инактивируются стероидные гормоны, билирубин, желчные кислоты, ароматические углеводороды и др. Обезвреживание может происходить и с помощью связывания с глицерином, таурином, цистеином, когда образуются парные соединения желчных, бензойной и никотиновой кислот. Ряд веществ поглощается из крови и выделяется с желчью в неизмененном виде.

В печени происходят фиксация и фагоцитоз различных микробов за счет активной деятельности клеток ретикулоэндотелиальной системы. Купферовские клетки печени обладают не только выраженной фагоцитарной активностью по отношению к микробам, но и обеспечивают очищение крови от эндотоксинов кишечной микрофлоры. Способность печени метаболизировать чужеродные соединения может быть усилена введением в организм веществиндукторов. Некоторые из них, например фенобарбитал, стимулируют в гепатоцитах метаболизм ряда ксенобиотиков путем индукции синтеза цитохрома P450 и НАДФ-2Н-цитохром-С-редуктазы и повышают активность фермента глюкуронилтрансферазы.

При ряде заболеваний печени, особенно при циррозах, ее обезвреживающая функция, как правило, угнетается. Выпадает

функция ретикулоэндотелиальной системы («блокада» фагоцитоза продуктами распада клеток), появляются гемодинамические изменения (портокавальные анастомозы, снижение кровоснабжения печени). Результаты этих нарушений сравнивают с последствиями портокавального шунтирования, когда системный кровоток наполняется продуктами, поступившими из кишечника по воротной вене. Это приводит к эндотоксемии - возникают лихорадка, лейкоцитоз, гемолиз эритроцитов, почечная недостаточность, что особенно выражено при печеночной коме.

 Роль печени в нарушении обмена веществ

Нарушение углеводного обмена. Печень участвует в поддержании нормального уровня глюкозы в сыворотке крови путем гликогеногенеза, гликогенолиза и глюконеогенеза.

Гомеостаз глюкозы часто нарушается при циррозе печени. Как правило, при этом определяют гипергликемию и снижение толерантности к глюкозе. Уровень же инсулина в плазме или в норме, или повышен, что связано с устойчивостью к нему. Устойчивость к инсулину объясняется абсолютным снижением способности печени метаболизировать глюкозу после нагрузки вследствие уменьшения массы функционирующих гепатоцитов. У больных циррозом печени снижение реакции на инсулин, возможно, связано с рецепторными и пострецепторными аномалиями в гепатоцитах.

При циррозе печени может повышаться и уровень лактата в сыворотке крови в связи со сниженной способностью печени утилизировать его для глюконеогенеза.

При тяжелом остром гепатите, как правило, отмечается гипогликемия, а при циррозах печени это наступает в конечной стадии - при печеночной недостаточности. У больных циррозом печени при исследовании натощак уменьшается роль углеводов как источника энергии (2% при циррозе и 38% у здоровых) и увеличивается роль жиров (соответственно 86 и 45%). Это сопровождается мобилизацией триацилглицеролов в качестве источника энергии. В конечной стадии цирроза гипогликемия объясняется снижением способности печени (из-за обширного поражения ее паренхимы) синтезировать гликоген и уменьшением выработки инсулиназы (фермента, разрушающего инсулин).