Роль оксида азота и его метаболитов в патогенезе ХОБЛ.

В последнее время изучается роль оксида азота( NO) и его метаболитов в патогенезе ХОБЛ. NO синтезируется из аргинина при участии NO-синтаз (NOS)и ионов кальция. Известны три формы NOS: эндотелиальная (eNOS), нейрональная (nNOS) и индуцибельная (i NOS). Молекулы NO могут образовываться неферментным путем при восстановлении нитритов и нитратов при закислении среды и подвергаться обратной ионизации. Влияние NO , выделяемого эндотелиальными клетками, оказывает вазодилатирующее действие на уровне мелких артерий, нейтрализует бронхоконстрикторное действие ацетилхолина, препятствует тромбообразованию. Макрофагальный NO оказывает стимулирующее действие на реснитчатый эпителий и местный иммунитет дыхательных путей. У курильщиков снижение образования NO в дыхательных путях может быть обусловлено угнетением эндогенного синтеза на фоне избытка поступления NO с табачным дымом по механизму обратной связи. Известно, что воспалительный процесс сопровождается увеличением синтеза i NOS и образования NO.У пациентов с обострением ХОБЛ выявлено увеличение метаболитов NO в крови и выдыхаемом воздухе. Избыточное образование NO и его метаболитов -нитроксил-аниона, перосинитрита рассматривается как один из механизмов оксидативного стресса, участвующий в реализации воспаления при ХОБЛ.

Роль инфекции в патогенезе ХОБЛ

Длительная экспозиция факторов риска и повреждение структур респираторного трака создают условия для колонизации дыхательных путей вирусами и бактериями. Вирусы стимулируют процессы воспаления, тканевого протеолиза и деструкции альвеол, нарушают механизмы местного иммунитета, способствуют присоединению бактериальной флоры. Адгезия пневмотропных бактерий к муцину бронхиальной слизи, эпителиальным клеткам, экстрацеллюлярному матриксу происходит через рецепторы адгезии при участии бактериальных факторов инвазивности. Плотность рецепторов адгезии увеличивается при репарации тканевых структур, которая сопутствует воспалению. Недостаточность факторов местного иммунитета е секреторного IgА, лизоцима и лактоферина бронхиальной слизи, формирующаяся под действием факторов риска ХОБЛ, способствует колонизации микроорганизмами всех отделов дыхательных путей. Персистенция микроорганизмов стимулирует воспалительный процесс, увеличивает миграцию и активацию нейтрофилов, изменяет активность адренергических рецепторов, еще больше подавляет местный иммунитет. На фоне иммунодефицита происходит присоединение грибковой флоры. Нарушение равновесия между микрофлорой и защитными механизмами дыхательных путей приводит к обострению ХОБЛ с усилением симптомов местного и системного воспаления. Таким образом, персистирующая инфекции в дыхательных путях, стимулируя активацию клеток-эффекторов воспаления, является механизмом, поддерживающим воспаление при ХОБЛ.

Патоморфология

Характерные для ХОБЛ патоморфологические изменения обнаруживаются во всех легочных структурах. Эти изменения характеризуются хроническим воспалением, повреждением и репарацией эпителия.

Под влиянием факторов риска нарушаются свойства бронхиальной слизи, увеличивается вязкость. Развивается метаплазия бокаловидных и слизистых клеток, гиперсекреция слизи, что приводит к приводит повреждению мукоцилиарного клиренса.

Структурная перестройка дыхательных путей, нарастает по мере прогрессирования заболевания. Следствием воспаления бронхов является ремоделирование бронхов, которое характеризуется :

-утолщением подслизистого и адвентициального слоя за счет отека, отложения коллагена и протеингликанов;

-увеличением числа и размеров слизистых и бокаловидных клеток;

-увеличением бронхиальной микрососудистой сети;

-гипретрофией и гмперплазией мускулатуры в бронхов.

Структурные изменения происходят в центральных, периферических дыхательных путях, легочной паренхиме и легочных сосудах.

В центральных дыхательных путях (трахея, бронхи и бронхиолы более 2 мм в диаметре) происходит гипертрофия слизистых желез и бокаловидных клеток, уменьшение реснитчатых клеток и ворсинок, плоскоклеточная метаплазия, увеличение массы гладкой мускулатуры и соединительной ткани, дегенерация хрящевой ткани, признаки склероза стенки бронха обнаруживаются у 1/3 больных. Клинически поражение крупных воздухоносных путей характеризуется кашлем и выделением мокроты.

В периферических дыхательных путях (мелкие бронхи и бронхиолы в диаметре менее 2 мм) происходит гипертрофия мышечных волокон, метаплазия эпителия, регенерация с увеличением содержания коллагена и рубцеванием. Изменения мелких дыхательных путей при ХОБЛ приводят к их сужению, уменьшению числа терминальных бронхиол и возрастанию сопротивления. Эти процессы сопровождаются прогрессирующими нарушениями функции внешнего дыхания.

В паренхиме легких (респираторные бронхиолы, альвеолы, легочные капилляры) развивается деструкция стенок альвеол с формированием центрилобулярной эмфиземы, дилатация и деструкция респираторных бронхиол. Чаще центрилобулярная эмфизема локализуется в верхних отделах, в далеко зашедших случаях захватывает все легкое. Панацинарная эмфизема характерна для дефицита альфа-1-антитрипсина. Поражаются нижние доли, деструкция охватывает альвеолярные ходы, мешочки и респираторные бронхиолы.

Изменения в легочных сосудах формируются на ранних стадиях ХОБЛ. Обнаруживается утолщение сосудистой стенки. Характерна дисфункция эндотелия в ветвях легочной артерии, которая приводит к формированию легочной артериальной гипертензии. Повышению давления в легочной артерии способствует редукция капиллярного русла вследствие эмфиземы легких.

• Патофизиология

Процессы, лежащие в основе ХОБЛ приводят к формированию типичных патофизиологических нарушений и симптомов.

• Ограничение скорости воздушного патока

Ограничение скорости воздушного патока является главным патофизиологическим механизмом при ХОБЛ. В основе его лежат как обратимые, так и необратимые компоненты.

• Необратимые механизмы обструкции: фиброз и сужение бронхов (ремоделирование), потеря альвеолярных прикреплений и разрушение альвеолярной поддержки просвета мелких дыхательных путей и эластической тяги из-за деструкции паренхимы.

• Обратимые механизмы обструкции: накопление воспалительных клеток, слизи и экссудата плазмы в бронхах, сокращение гладкой мускулатуры периферических и центральных бронхов, динамическая гиперинфляция при физической нагрузке.

• Легочная гиперинфляция (ЛГИ) - повышенная воздушность легких.

В основе ЛГИ лежит воздушная ловушка, которая возникает вследствие неполного опорожнения альвеол во время выдоха из-за потери эластической тяги легких (статическая ЛГИ) или вследствие недостаточного времени выдоха в условиях выраженного ограничения экспираторного воздушного потока (динамическая ЛГИ).

Отражением ЛГИ является повышение остаточного объема легких (ООЛ),функциональной остаточной емкости (ФОЕ), общей емкости легких (ОЕЛ). Нарастание динамической гиперинфляции происходит при выполнении физической нагрузки, так как при этом учащается дыхание, выдох укорачивается, и большая часть легочного объема задерживается на уровне альвеол.

Оценка легочных объемов при хобл

Неблагоприятными функциональными последствиями ЛГИ являются:

• уплощение диафрагмы, что приводит к слабости дыхательных мышц;

• ограничение нарастания дыхательного объема во время физической нагрузки;

• гиперкапния при физической нагрузке;

• создание положительного давления в конце выдоха;

• повышение эластической нагрузки на аппарат дыхания.

Больные стремятся избегать тяжелой одышки, уменьшают свою повседневную физическую активность, что ведет к детренированности, ухудшению качества жизни и утяжелению ХОБЛ.

• Нарушения газообмена при ХОБЛ.

При тяжелом течении ХОБЛ развивается гипоксемия и гиперкапния. Основным патофизиологическим механизмом гипоксемии является нарушение вентиляции легких и развивающееся вследствие этого несоответствие вентиляции и перфузии. При этом происходит падение содержания кислорода в крови, оттекающей из легких. Нарастающая обструкция, истощение дыхательной мускулатуры приводит к неэффективному дыханию и гиперкапнии.

• Легочная гипертензия (ЛГ).

Пусковым механизмом ЛГ при ХОБЛ является нарушение вентиляции легких. Ограничение скорости воздушного потока приводит к альвеолярной гиповентиляци и гипоксии, в ответ на которые возникает спазм артериол малого круга кровообращения (рефлекс Эйлера-Лильестранда). На ранних стадиях ЛГ носит транзиторный характер. Компенсаторное значение этого механизма заключается в устранении вентиляционно-перфузионного несоответствия. По мере прогрессирования ХОБЛ развиваются процессы ремоделирования всех легочных структур, в том числе и сосудов, и механизмы, формирующие необратимое повышение давления в системе легочной артерии:

• в сосудах происходит гиперплазия интимы, гипертрофия и гиперплазия мышечного слоя, что приводит к стойкому снижению емкости сосудистого русла и повышению артериолярного давления;

• вследствие формировании эмфиземы легких и разрушения альвеолярных перегородок происходит редукция капиллярного русла, что способствует повышению легочного сосудистого сопротивления;

Стабильная ЛГ сопровождается развитием гипертрофии и дилатация правого желудочка сердца и правожелудочковой недостаточности (легочное сердце).

Основные звенья патогенеза хронического легочного сердца при хобл

• Системные проявления при ХОБЛ

ХОБЛ рассматривается как системное воспаление, затрагивающее и другие органы, а также дыхательные мышцы. Доказательством системности воспаления является увеличение концентрации циркулирующих цитокинов и активация клеток воспаления. Бронхиальная обструкция и гиперинфляция оказывают негативное воздействие на работу сердца и газообмен. Проявлением дисфункции скелетной мускулатуры является потеря мышечной массы, кахексия, биоэнергетические расстройства. Эти системные эффекты ограничивают физическую активность и качество жизни больных, могут усугублять сопутствующие заболевания, такие как ИБС, остеопороз, диабет, метаболический синдром, депрессии.

Таким образом, ХОБЛ характеризуется хроническим воспалительным процессом с вовлечением всех отделов респираторного тракта, развивающимся при комплексном воздействии различных внутренних и внешних факторов , приводящим к необратимым морфофункциональным изменениям в дыхательных путей , основными клиническими проявлениями которых являются кашель, выделение мокроты и одышка. Прогрессирование ХОБЛ связано с инфекцией дыхательных путей.

Место воспаления в патогенезе хобл

К линика ХОБЛ.

Жалобы

Основными проявлениями ХОБЛ являются жалобы пациента на кашель с выделением мокроты и одышку. Важный для диагностики признак - последовательность развития основных симптомов. Кашель является обычно первым признаком ХОБЛ. Появлению кашля чаще всего предшествует длительный стаж курения. Для уточнения интенсивности табакокурения используется индекс курильщика(ИК).

Формулы расчета ИК:

1) ИК (пачек /лет) : количество выкуриваемых сигарет (пачек) в день х стаж курения (годы)

ИК больше 10 пачек-лет является достоверным фактором риска ХОБЛ.

2) ИК: количество сигарет, выкуриваемых в течение дня, х на число месяцев в году, в течение которого человек курит. ИК больше 120 - злостный курильщик.

Кашель, вначале интермиттирующего, затем постоянного характера, сопровождается выделением мокроты до 50-100 мл в сутки. В холодное время года повторяются эпизоды респираторных инфекций с усилением кашля и увеличением количества мокроты. Хронический кашель и выделение мокроты могут предшествовать одышке на протяжении многих лет. Присоединение одышки отражает развитие основного механизма ХОБЛ - ограничения скорости воздушного потока. Одышка вначале появляется при значительной физической нагрузке и в период обострения заболевания, имеет прогрессирующий характер и постепенно становится постоянной, ограничивает повседневную жизненную активность пациента, что часто является причиной первого обращения к врачу. Больной описывает одышку как ощущение усилий для дыхания, стеснения и тяжести в груди, удушья, нехватки воздуха. При тяжелой ХОБЛ имеется свистящее дыхание. Характерна изменчивость симптомов «день на день не приходится». При тяжелом течении ХОБЛ появляются дополнительные признаки: усталость, потеря массы тела; кашлевые обмороки (синкопе), возникающие вследствие нарастания внутригрудного давления при кашле; переломы ребер при сильных кашлевых усилиях. симптомы депрессии. пароксизмы ночной одышки; неврологические симптомы: нарушение сна, головные боли, снижение памяти, нарушения поведения памяти, нарушения поведения.

Клинические признаки, позволяющие заподозрить ХОБЛ, не являются диагностическими, однако, сочетание нескольких из них увеличивают вероятность диагноза ХОБЛ.

Возможно выявить признаки синдрома обструктивного ночного апноэ- это сочетание бронхиальной обструкции и апноэ - OVERLAP SYNDROM. Характерны жалобы на частое просыпание, дневную сонливость. OVERLAP SYNDROM сопровождается выраженным нарушением газообмена, хронической гиперкапнией преимущественно в ночное время со снижением сатурации кислорода, увеличением холинергического тонуса, увеличивает риск сердечно-сосудистых осложнений.

• При анализе истории болезни больного А,

мы можем отметить признаки, характерные для бронхита: кашель и выделение мокроты. Постоянный кашель является защитным механизмом, обеспечивающим эвакуацию увеличившегося вследствие воспаления количества бронхиального секрета повышенной вязкости, удаление которого нарушено из-за нарушения мукоцилиарного транспорта. Однако, более важным симптомом, который заставил пациента обратиться к врачу, является одышка, преимущественно экспираторного характера, значительно ограничившая физическую активность и профессиональную деятельность больного, что не характерно для хронического бронхита. Одышка экспираторного характера отражает основной признак ХОБЛ – ограничение скорости воздушного потока. При этом ее постоянство и прогрессирующий характер позволяет предполагать, что преобладают необратимые механизмы обструкции. Усиление симптомов на фоне обострения воспалительного процесса происходит за счет усиления обратимых механизмов обструкции бронхов, устраняющихся после лечения: спазм гладкой мускулатуры бронхов - приемом бронхолитиков, воспаление - приемом антибиотиков. Нарастание одышки при физическом напряжении происходит вследствие динамической гиперинфляции. На основании сочетания всех имеющихся симптомов мы можем заподозрить у больного ХОБЛ.

Данные анамнеза

При анализе истории болезни пациента с установленным или предполагаемым диагнозом ХОБЛ следует оценить следующие факторы:

• воздействие факторов риска;

• наличие в анамнезе заболеваний: БА, респираторных инфекций в детстве, синуситов и полипов носа, других заболеваний органов дыхания;

• семейный анамнез ХОБЛ или другого хронического заболевания легких;

• характер (последовательность) развития симптомов;

• анамнестические указания на предыдущие обострения или госпитализации по поводу заболеваний органов дыхания;

• наличие сопутствующих заболеваний, которые могут ограничивать физическую активность больного, что важно для дифференциального диагноза (заболевания сердца, остеопороз, и пр.);

• влияние болезни на жизнь пациента (ограничение физической активности, пропуски работы, экономический ущерб, влияние на благополучие и сексуальную активность, депрессии и пр.);

• возможности социальной и семейной поддержки пациента;

• возможности уменьшения воздействия факторов риска (отказ от курения).

заболеваний легких Проявлениями легочного сердца и сардечной недостаточности отеки нижних конечностей как проявления;

• Из анамнеза болезни пациента А,

следует, что он является «злостным курильщиком» ,курит по 1,5-2 пачки сигарет в сутки более 40 лет. (индекс курильщика составляет 240) . Имеет место постепенное и последовательное нарастание симптомов заболевания :появление кашля после продолжительного стажа табакокурения и присоединение одышки, в связи с чем пациент не смог продолжать профессиональную деятельность, связанную с физической нагрузкой. Неоднократное ухудшение состояния было связано с проявлениями воспалительного процесса (усиление кашля, появление гнойной мокроты и повышение температуры тела). Таким образом, совокупность имеющихся жалоб и данных анамнеза (кашель, одышка ,наличие фактора риска), а также прогрессирующее течение заболевания, позволяют заподозрить ХОБЛ у данного пациента.

• Данные объективного обследования

Осмотр:

В тяжелых случаях ХОБЛ выявляются признаки гиперинфляции и эмфиземы легких, экспираторной одышки и системные проявления, характерные для ХОБЛ:

• бочкообразная грудная клетка, горизонтальный ход ребер, втяжение нижних ребер при вдохе за счет уплощения диафрагмы (признак Гувера);

• выдох через сомкнутые губы; тахипноэ и относительно поверхностное дыхание;

• участие в дыхании вспомогательной мускулатуры; парадоксальное дыхание в случае крайнего утомления и слабости дыхательных мышц (во время вдоха живот втягивается вовнутрь, а грудная клетка движется кнаружи);

• сердечно-сосудистые симптомы: аритмии, ортопноэ, отеки, пароксизмы ночной одышки;

• крупноразмашистый тремор (при гиперкапнии).

Физическое обследование:

• при пальпации грудная клетка ригидна, голосовое дрожание ослаблено;

• при перкуссии легких определяется коробочный звук, опущение нижнего края легких, уменьшение сердечной тупости;

• при аускультации легких определяется ослабленное везикулярное дыхание вследствие эмфиземы, могут выслушиваться распространенные инспираторные и экспираторные сухие хрипы, как проявление бронхиальной обструкции, ослабление сердечных тонов.

Фенотипы ХОБЛ

При тяжелом и крайне тяжелом течении выявляются:

Фенотип «розовый пыхтельщик» - эмфизематозный тип,

Фенотип «синий отечник» - бронхитический тип,

Фенотип чаще имеется смешанный тип –эмфизематозно-бронхитический.

• Смешанный фенотип ХОБЛ и БА

У ряда пациентов, которые являются курильщиками, имеются признаки характерные как для БА , так и для ХОБЛ. Диагностика и лечение в таких случаях отличаются от подходов, используемых при изолированной БА и ХОБЛ. Для смешанного фенотипа ХОБЛ - БА харатерны более низкие показатели качества жизни, более высокий риск обострений. Согласительный документ, принятый Испанским обществом пульмонологов и торакальных хирургов (2011 г.) выделил диагностические критерии смешанного фенотипа ХОБЛ-БА. Основные критерии: явно положительный результат на бронхорасширяющее средство (увеличение ОФВ1> 15% и > 400 мл от исходных значений, эозинофилия мокроты, БА в анамнезе (в возрасте до 40 лет). Второстепенные критерии: высокий уровень общего IgE, атопия в анамнезе, > 2-х случаев положительного результата оценки реакции на бронхорасширяющее средство (увеличение ОФВ1 >12% и > 200 мл по сравнению с исходным значением). Для подтверждения диагноза требуется наличие 2 основных или 1 основного и 2 второстепенных критериев.