Материал: Литусов Н.В. Частная вирусология

136

Первоначально выделенный вирус назвали лимфотропным вирусом или вирусом, ассоциированным с лимфаденопатией. В 1986 году решением Международного Комитета экспертов по таксономии вирусов этот агент получил название Human Immunodeficiency Virus (HIV) – вирус иммунодефицита человека

(ВИЧ).

Вбывшем Советском Союзе первый случай ВИЧ-инфекции был зарегистрирован в 1985 г. у иностранного гражданина.

В2008 г. Л. Монтанье и его коллега вирусолог Ф. Барре-Синусси (рисунок 142) за открытие вируса иммунодефицита человека были удостоены Нобелевской премии в области медицины и физиологии.

Рисунок 142 – Л. Монтанье и Франсуаза Барре-Синусси (Françoise Barre-Sinoussi, род. в 1947 г.). Заимствовано из Интернет-ресурсов.

Впоследующие годы это заболевание охватило все страны практически на всех континентах. Причинами быстрого и широкого распространения ВИЧинфекции являются высокая восприимчивость людей к вирусу иммунодефицита, разнообразие путей передачи инфекции, отсутствие эффективных средств специфической профилактики и лечения заболевания.

В1988 г. ООН объявила 1 декабря Всемирным днем борьбы с ВИЧинфекцией.

Таксономическое положение. Вирус иммунодефицита человека относится к порядку Ortervirales семейству Retroviridae подсемейству Orthoretrovirinae роду

Lentivirus. Название Retroviridae связано с наличием в структуре вириона фермента обратной транскриптазы (англ. retro - обратно), которая обеспечивает образование двуцепочечной ДНК на основе информации, закодированной в одноцепочечной РНК вируса. Название же рода Lentivirus (лат. lente – медленный) обусловлено длительным инкубационным периодом и медленным развитием инфекционного процесса. Род Lentivirus объединяет 10 видов, в том числе вирусы иммунодефицита человека 1 и 2 (Human immunodeficiency virus 1, HIV-1 и Human immunodeficiency virus 2, HIV-2). HIV-1 подразделяются на несколько групп: М, N, O и Р. Причиной более 90% случаев заболевания у человека являются представители группы М. Внутри группы М (англ. main – основная) выделяют 11 подтипов (A, B, C, D, E, F, G, H, I, J, K). Вирус подтипа А, например, широко распространен в России и Западной Африке.

137

Предполагают, что HIV-1 возник в результате передачи человеку вируса иммунодефицита шимпанзе, а HIV-2 – вируса красноголовых мангобеев (рисунок

143).

А Б Рисунок 143 – А – шимпанзе; Б – красноголовый мангобей. Заимствовано из

Интернет-ресурсов.

Филогенез м происхождение ВИЧ представлены на рисунке 144.

Рисунок 144 – Филогенез и происхождение ВИЧ. Заимствовано из Интернетресурсов.

Структура ВИЧ. Вирус иммунодефицита человека является РНКсодержащим вирусом. Характерной особенностью ВИЧ является наличие фермента обратной транскриптазы или ревертазы (РНК-зависимой ДНК-полимеразы), обеспечивающей синтез двуцепочечной ДНК на матрице одноцепочечной РНК с последующей интеграцией ДНК в геном хозяйской клетки. Вирусная частица имеет сферическую форму диаметром 100-120 нм (рисунок 145).

138

Рисунок 145 – Изображение ВИЧ, полученное с помощью трансмиссионного электронного микроскопа. Заимствовано из Интернет-ресурсов.

Снаружи ВИЧ имеет суперкапсидную двухслойную липидную оболочку, пронизанную гликопротеиновыми комплексами (шипами). Всего в суперкапсиде вириона 72 шипа, напоминающих по форме гриб. Каждый грибоподобный гликопротеиновый комплекс состоит из трех молекул гликопротеина gр 120 (молекулярная масса 120 кДа) и трех молекул трансмембранного гликопротеина gр 41 (молекулярная масса 41 кДа). Гликопротеин gр 120 (белок “шляпки”) расположен на поверхности вириона и связан с гликопротеином gр 41 (белком “ножки”), который пронизывает липидную оболочку. Гликопротеин gр 120 служит для прикрепления вириона к рецептору CD4 и корецепторам или помощникам на поверхности инфицируемой клетки (например, CCR5 и CXCR-4). Вирусы, имеющие сродство к рецепторам макрофагов, называются М-тропными. Вирусы, имеющие сродство к рецепторам Т-клеток, называются Т-тропными. Гликопротеин gр 41 способствует слиянию суперкапсида с клеточной мембраной. В липидной мембране ВИЧ также находятся мембранные белки клеток-хозяев (в частности, ICAM-1, HLADR1, CD55 и др.), захваченные при формировании суперкапсидной оболочки вируса при выходе вирионов из инфицированной клетки.

Под суперкапсидной оболочкой располагается слой матриксного белка р17 толщиной 5-7 нм. Матриксный белок окружает нуклеокапсид.

Капсид имеет форму усеченного конуса и состоит из белка р24 молекулярной массы 24 кДа. Внутри капсида находится белково-нуклеиновый комплекс, состоящий из вирусного генома, ферментов (обратной транскриптазы, протеазы и интегразы) и белка р7. Геном ВИЧ представлен двумя молекулами однонитевой плюс-РНК. Ферменты участвуют в процессах репродукции ВИЧ внутри инфицированной клетки. В частности, обратная транскриптаза (РНКзависимая ДНК-полимераза) участвует в синтезе ДНК на матрице РНК; интеграза катализирует встраивание образованной ДНК в хромосому клетки-хозяина; протеаза расщепляет синтезируемые полипротеины на структурные белки. Справа и слева РНК-геном имеет длинные концевые повторы (LTR - long terminal repeat),

которые управляют продукцией дочерних вирионов и активируются как белками вируса, так и белками инфицированной клетки. Нуклеокапсидный белок р7 служит для связи капсида с геномом. В капсиде находится также молекула затравочной РНК

(тРНК lys).

139

Матриксный белок р17 окружает внутреннюю структуру вириона – нуклеокапсид или сердцевину (англ. – core), которая объединяет капсидный белок р24, две молекулы геномной РНК и ферменты (обратная транскриптаза, интеграза и протеаза). Внутри нуклеокапсида находится геном вируса в виде двух цепочек РНК, связанных белками р7 и р9, а также ферменты и затравочная тРНК.

С капсидом ВИЧ-1 (белком р24) связано 200 копий циклофилина А (CypA), заимствованного вирусом у зараженной клетки. Циклофилин А является белком (пептидолпролилизомеразой), участвующим в прикреплении белка р17 и проведении сигналов в Т-лимфоцитах.

Внутри капсида вириона находится также белок Vhr, участвующий в процессах размножения и сборки вирионов и препятствующий действию противовирусных систем.

Строение ВИЧ представлено на рисунке 146.

gp120

Капсид

Матрикс

Vpr

Рисунок 146 – Строение вируса иммунодефицита человека. Заимствовано и адаптировано с сайта ViralZone.

Геном ВИЧ представлен двумя молекулами одноцепочечной плюс-РНК. Своими 5'-концами молекулы РНК связаны с нуклеокапсидным белком р7. Этот белок имеет два аминокислотных остатка, богатых цистеином и гистидином и содержащих атом цинка (“цинковые пальцы”). В геноме ВИЧ выделяют 3 струк-

турных гена (gag, pol, env) и 6 регуляторных генов (tat, rev, nef, vif, vpr, vpu). Геном вируса кодирует 9 структурных и 6 регуляторных белков.

Ген gag (англ. group antigen - групповой антиген) кодирует полипротеинпредшественник р55, который расщепляется вирусной протеазой до структурных белков р17, р24, р2, р7, р1 и р6. Матриксный белок р17 формирует сердцевину вирусной частицы. Капсидный белок р24 образует конусообразный капсид вириона. Белки р1 и р2 являются соединительными пептидами. Белок р7 формирует нуклеокапсид вириона (оболочку, покрывающую РНК). Коровый белок р6 участвует

140

в конечных этапах образования вируса, связывая суженную часть капсида с суперкапсидной оболочкой вириона.

Ген pol (англ. polymerase - полимераза) кодирует ферменты: обратную транскриптазу и РНК-азу Н (р66/51), интегразу (р32) и протеазу (р10). Обратная транскриптаза (ревертаза или РНК-зависимая ДНК-полимераза) обладает активностью обратной транскриптазы, РНК-азы и ДНК-полимеразы.

Ген env (англ. envelope - оболочка) кодирует белок gp160, который расщепляется клеточной эндопротеазой фурином в эндоплазматическом ретикулуме на поверхностный гликопротеин gр120 и трансмембранный гликопротеин gр41.

Ген tat (транс-активатор) детерминирует синтез активатора транскрипции (р14), который усиливает опосредованную РНК-полимеразой II элонгацию интегрированной вирусной ДНК, стимулирует транскрипцию провирусной ДНК и транспорт РНК из ядра в цитоплазму клетки.

Ген rev определяет синтез регулятора экспрессии вирусных генов (р19), который ускоряет выход вирусных РНК из ядра в цитоплазму клетки и переключение синтеза регуляторных белков на синтез структурных протеинов.

Ген nef отвечает за синтез белкового эффектора (р27/25), усиливающего инфекционные свойства вирионов. В частности, этот белок подавляет экспрессию молекул CD4 и HLA на поверхности инфицированных клеток

Ген vif детерминирует синтез вирусного инфекционного фактора (р23), способствующего репликации вируса. Штаммы, лишенные гена vif, проникают в клетки-мишени, но не реплицируются в них, так как синтез вирусной ДНК остается незавершенным.

Ген vpr определяет синтез вирусного белка R (р15), повышающего репликацию вируса. Этот белок участвует в переносе вирусной ДНК в ядро инфицированной клетки.

Ген vpu у ВИЧ-1 (или vpx у ВИЧ-2) кодирует синтез вирусного белка U (р16), способствующего деградации CD4 и повышающего высвобождение вирионов из клетки.

Схема строения генома ВИЧ и кодируемые им белки представлена на рисунке 147.

Кодируемые белки

Рисунок 147 – Строение генома вируса иммунодефицита человека и кодируемые белки.