Автореферат: Метаболический синдром у ликвидаторов последствий аварии на Чернобыльской АЭС

Публикации. По теме диссертации опубликовано 9 работ, из них 4 - в журналах, определенных перечнем ВАК Минобрнауки РФ.

Личный вклад автора в получение результатов.

Автором осуществлено планирование и проведение исследования, включающее ретроспективный анализ медицинских карт стационарного больного, прошедших обследование во ФГУЗ ВЦЭРМ МЧС России с 1995 по 2007 гг.

Автором разработан дизайн исследования, включающий 36 лабораторных показателей, 7 инструментальных исследований в группе ликвидаторов и 22 лабораторных показателя и 6 инструментальных исследований в группе сравнения. Автором лично клинически обследовано 75 ликвидаторов последствий аварии на Чернобыльской АЭС. Создание электронной базы данных и анализ результатов лабораторных и инструментальных исследований, полученных сотрудниками ФГУЗ «ВЦЭРМ им. А.М. Никифорова» МЧС России, проведены лично автором.

Автором проведен эпидемиологический анализ уровней, динамики и структуры распространенности основных признаков метаболического синдрома среди ликвидаторов, проживающих в Северо-Западном регионе за 1986-2006 гг.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 190 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, четырех глав результатов исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций, списка использованной литературы, который включает 196 источников (109 отечественных и 87 зарубежных) и приложения. Текст иллюстрирован 37 рисунками, 21 таблицей.

Материал и методы исследования

Материалом исследования послужили:

- сведения, содержащиеся в базе данных Северо-Западного регионального центра Национального радиационно-эпидемиологического регистра (БД СЗРЦ), включающие данные о 11 269 ликвидаторах последствий аварии (ЛПА) на Чернобыльской АЭС за период с 1986 по 2006 гг.,

- данные о 75 ликвидаторах и 195 лиц из группы сравнения, прошедших комплексное обследование во ФГУЗ ВЦЭРМ им. А.М. Никифорова МЧС России.

Основными направлениями работы были определены: эпидемиологический, клинико-лабораторный анализ признаков метаболического синдрома (МС), изучение генетических аспектов МС у ЛПА на Чернобыльской АЭС, а также изучение метаболических эффектов телмисартана у ликвидаторов с МС.

Среди состоящих на учете в БД СЗРЦ - 57,6 % ЛПА принимали участие в работах на Чернобыльской АЭС в 1986 г., 25 % - в 1987 г. и 16,7 % - в 1988-1991 гг. За время работы в зоне Чернобыльской АЭС 47,0 % ЛПА получили дозу внешнего облучения менее 10 сЗв, 22,8 % - от 10 до 19 сЗв, 30,2 % - 20 сЗв и более. Средний возраст на момент участия в работах на Чернобыльской АЭС составил (35,4 ± 0,1) лет.

Были изучены уровни, динамика и структура распространенности основных признаков МС за 1986-2006 гг. Для поиска в БД СЗРЦ признаков МС были использованы следующие коды по МКБ-10: I 11 - гипертоническая болезнь (ГБ); Е 66 - ожирение; Е 11 - инсулиннезависимый сахарный диабет (СД типа 2); Е 78.1 - чистая гиперглицеридемия; Е 78.6 - недостаточность липопротеидов; R 73 -повышенное содержание глюкозы в крови.

На основании ретроспективного изучения медицинских карт выбывших из стационара пациентов, прошедших обследование во ФГУЗ ВЦЭРМ МЧС России за период с 1995 по 2007 гг., были отобраны 75 ликвидаторов и 195 лиц группы сравнения, не имевших в анамнезе контакта с радиационными агентами, сопоставимых по полу (мужчины), возрасту (средний возраст 58,41 ± 0,95 и 56,73 ± 0,49 лет, соответственно) и имеющих абдоминальное ожирение или избыточную массу тела, артериальную гипертензию (АГ) в сочетании с другими признаками МС. Верификация МС проводилась на основании критериев диагностики, рекомендованных Международной федерацией диабета от 2005 г. (Barclay L., 2005).

Всем пациентам из группы ЛПА в клиническом отделе сердечно-сосудистой патологии (радиологическом) ФГУЗ «ВЦЭРМ им. А.М. Никифорова» МЧС России в 2007 г. в стационарных условиях было проведено углубленное клиническое обследование, включающее 36 лабораторных показателей и 7 инструментальных исследований:

· антропометрические измерения (рост, вес, индекс массы тела, окружность талии);

· метаболический статус (липидный спектр, АпоА, АпоВ, АпоА/АпоВ, свободные жирные кислоты, глюкоза крови, мочевая кислота, глюкозо-толерантный тест, гликемический профиль, гликозилированный гемоглобин, инсулин, С-пептид, микроальбуминурия, проба Реберга, экскреция мочевой кислоты);

· провоспалительный статус (С-реактивный белок, гомоцистеин);

· состояние оксидантной и антиоксидантной систем (ПОЛ сыворотки базальный и стимулированный уровень, глутатион эритроцитов окисленный и восстановленный, супероксиддисмутаза (СОД) эритроцитов);

· функциональный статус и структурные изменения сердечно-сосудистой системы (ЭКГ, суточное мониторирование ЭКГ и артериального давления, эхокардиография (ЭХОКГ), велоэргометрическая проба (ВЭМ), ультразвуковое исследование плечевой артерии (УЗИ), дуплексное сканирование брахиоцефальных артерий (БЦА)).

В группе сравнения перечень анализируемых исследований включал 22 лабораторных показателя и 6 инструментальных исследований:

· антропометрические измерения (рост, вес, индекс массы тела, окружность талии);

· метаболический статус (липидный спектр, глюкоза крови, мочевая кислота, глюкозо-толерантный тест, гликемический профиль, гликозилированный гемоглобин, микроальбуминурия, проба Реберга);

· функциональный статус и структурные изменения сердечно-сосудистой системы (ЭКГ, суточное мониторирование ЭКГ и АД, ЭХОКГ, ВЭМ-проба, дуплексное сканирование БЦА).

Лабораторные исследования выполнены сотрудниками ФГУЗ ВЦЭРМ им. А.М. Никифорова МЧС России на базе сектора клинического лабораторно-диагностического (начальник сектора и научно-исследовательского отдела клинико-биохимических исследований д.б.н. проф. Н.Н. Зыбина), в научно-исследовательской лаборатории иммунохимического анализа (начальник лаборатории д.б.н. Л.Б. Дрыгина) и в научно-исследовательском отделе генетической диагностики (начальник отдела д.б.н. проф. Н.М. Слозина).

Исследования проведены на биохимическом анализаторе «Synchron CX 9PRO Beckman Coulter» (США); гликозилированный гемоглобин исследован хроматографическим методом наборами реактивов фирмы BIOSYSTEM (Испания); для исследования уровня СЖК использованы наборы реактивов фирмы RANDOX (Англия). Исследование уровней С-пептида, СРБ проведено на хемилюминесцентном анализаторе «IMMULITE 2000», Siemens, (Германия). Инсулин крови исследован на анализаторе «Beckman Coulter «Access 2» (США). Состояние процессов свободнорадикального окисления и антиоксидантной защиты исследовали путем определения содержания продуктов ПОЛ, реагирующих с тиобарбитуровой кислотой (ТБК-АП) (Гаврилов В.Б. и соавт., 1987). Уровень СОД эритроцитов определяли наборами реактивов фирмы RANDOX (Англия). Определяли содержание в эритроцитах восстановленного и окисленного глутатиона (Lee Kum-Tatt, Tatt It-Koon, 1974).

С целью оценки суточного профиля артериального давления (АД), нарушений ритма сердца, наличия ишемических изменений проводили суточное мониторирование ЭКГ и АД с использованием системы «Кардиотехника-4000 АД» (фирма ИНКАРТ, Санкт-Петербург).

Для определения суточного профиля АД использовались среднесуточные, дневные, ночные величины систолического АД (САД) и диастолического АД (ДАД) (мм рт.ст.).

Уточнение степени выраженности морфологических изменений сердца и оценка внутрисердечной гемодинамики осуществлялась с помощью ЭХОКГ на ультразвуковом сканере «General Electric Vivid 7» по общепринятой методике.

Оценку функционального статуса пациента проводили с помощью ВЭМ-пробы на ЭКГ-стресс системе с велоэргометром «Cardio Sys» производства «Marquette HELLIGE».

Дуплексное сканирование БЦА выполнено на ультразвуковом сканере «General Electric Vivid 7». Исследование проводили по стандартной методике в положении больного лежа на спине. Сканирование экстракраниальных участков БЦА (общие сонные артерии, внутренние и наружные сонные артерии) проведено с помощью линейного датчика M12L с частотой до 7,5 МГц.

Эндотелийзависимую вазодилатацию оценивали при помощи пробы с реактивной гиперемией по методу, описанному ранее J. Celermajer и соавт., 1992. Исследование проводили на ультразвуковом аппарате «General Electric Vivid 7» с помощью датчика M3S с частотой 3 МГц. Нормальной реакцией плечевой артерии в пробе с реактивной гиперемией считалась эндотелийзависимая вазодилатация более 10 % (Иванова О.В. и соавт., 1997; Сидоренко Б.А., Затейщиков Д.А., 1999).

На следующем этапе всем ЛПА было проведено исследование шести генов-кандидатов сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ): (ACE, MTHFR, LPL, PPARG2, AT2R1, АроЕ). Идентификацию аллелей исследуемых полиморфных маркеров генов проводили с использованием полимеразной цепной реакции, дальнейшего расщепления фрагментов ДНК рестриктазами и электрофоретического разделения фрагментов ДНК в 8 %-ном полиакриламидном геле и в 2 %-ном агарозном геле.

Для изучения метаболического действия телмисартана все ЛПА были разделены на 2 группы с помощью клинического метода, где за основу была взята степень АГ. Первую группу (группа моно) составили 25 ЛПА, имеющих АГ 1 и 2 степени, не получавших регулярной гипотензивной терапии до поступления в стационар. Во вторую группу (группа комби) были включены 50 ЛПА с АГ 3 степени. Эти лица регулярно получали гипотензивную терапию и другие сердечно-сосудистые препараты на протяжении нескольких лет. У представителей обеих групп в качестве основного гипотензивного препарата был использован телмисартан (Микардис) в дозе 80 мг.

Статистическую обработку материалов исследования проводили с использованием пакета прикладных программ "Statistic 6.0. for Windows" (1996) с определением средних значений, стандартной ошибки, среднего квадратичного отклонения, вариационного размаха, максимальных и минимальных значений. Достоверность различия средних показателей оценивалась с помощью t-критерия по Стьюденту и рангового критерия Манна-Уитни. При исследовании дискретных и качественных показателей использовался анализ таблицы сопряженности с помощью критерия Х² Пирсона, Х² максимального правдоподобия и точного критерия Фишера.

Основные результаты исследования

Эпидемиологическая характеристика МС у ЛПА, проживающих на территории СЗ региона РФ

Исследование показало, что на каждое амбулаторное посещение ликвидатора в среднем приходится один случай госпитализации (20,6 тыс. против 21 тыс. случаев за анализируемый период), что принципиально отличает ЛПА от остального населения по качеству и глубине медицинского обследования. И, несмотря на это, были получены данные о недостаточном внимании врачей, осуществляющих спецдиспансеризацию ЛПА, не только к ранним признакам МС, но и к уже сформировавшейся патологии в виде СД типа 2 и ожирения:

· в БД СЗРЦ за весь период наблюдения не зарегистрировано ни одного случая трех из шести признаков МС, рубрифицированных в МКБ-10 (чистая гиперглицеридемия, повышенное содержание глюкозы в крови, недостаточность липопротеидов). Это обстоятельство тем более важно, потому что в 67,2 % случаев СД типа 2 у ликвидаторов был зарегистрирован спустя 1-19 лет после регистрации у них ГБ, а исследование уровня глюкозы в крови включено в стандарт обследования больных АГ.

· Среди ЛПА установлена низкая распространенность ожирения, СД типа 2 и МС по сравнению с целевыми обследованиями населения.

Таблица 1

Распространенность ожирения, ГБ, СД типа 2 и МС среди ЛПА на Чернобыльской АЭС и по результатам целевого обследования населения

Примечание: * по литературным данным (Ройтберг Г.Е., 2007 г., Соколов Е.И., 2007 г.).

Так, распространенность СД типа 2 и ожирения по сведениям, содержащимся в БД СЗРЦ, оказалась в 3,7-9,3 раза меньше, чем при целевых обследованиях населения (табл. 1). Показатели распространенности МС по БД СЗРЦ и по результатам целевых обследований оказались абсолютно несопоставимы - 0,7 и 20-60 %, соответственно. Из всех основных признаков МС исключение составила лишь ГБ, частота которой среди ЛПА и среди населения при целевых обследованиях была практически одинаковой.

Второй важной причиной низкой информативности БД СЗРЦ в отношении МС следует признать неполное введение в базу данных областных отделений регистра всех выявленных у ЛПА заболеваний. Так, по результатам клинических обследований ликвидаторов, в среднем на одного ликвидатора в настоящее время приходится более 11 патологических состояний. Вместе с тем, анализ числа внесенных в кодировочный талон заболеваний, в целом по БД СЗРЦ показал, что несмотря на рост этого показателя с 1986-1987 гг. до 2009 г. в 2,4 раза, к 2009 г. он составил в среднем всего 3,6 случая заболевания на одного ликвидатора, что явно не соответствует реальному положению дел.