Материал: Методические указания к практическим занятиям по курсу «Системный (90

эндогенные, так и экзогенные факторы. Рассмотрим причинно-следственную модель сахарного диабета, связанного с нарушением синтеза инсулина. Это нарушение обусловлено мутацией генов, под контролем которых этот синтез находится.

Суммарный комплекс проявлений нарушений в данной системе по сравнению с таковым при других гликогенолизах весьма специфичен. Однако дифференциация отдельных форм сахарного диабета, имеющих различную этиологию, как правило, затруднительна, поскольку в клинических условиях очень сложно обнаружить те или иные нарушения связей 1- го порядка. Точечные генетические дефекты при инсулинзависимой форме сахарного диабета довольно разнообразны: мутации в структурном гене, приводящие к нарушению синтеза препроинсулина (наиболее тяжелая форма); мутации в гене-регуляторе, ведущие к пониженному синтезу инсулина; мутации, приводящие в конечном итоге к синтезу аномальной формы инсулина с пониженными возможностями воздействия на инсулиновый рецептор гепатоцитов и др. На схеме (рис. 2) приведена часть причинно-следственной модели развития симптомов сахарного диабета для случая хронической недостаточности продуцирования инсулина специализированными клетками поджелудочной железы. На уровне генетического контроля ими синтезируется не сам инсулин, а его предшественник – препроинсулин. Он существует в течение короткого промежутка времени, по истечении которого переходит в проинсулин. Проинсулин в течение более или менее длительного времени в результате ферментативной реакции переходит в инсулин. Соответствующий генетический дефект приводит к недостаточности инсулина (две промежуточные фазы для упрощения опущены) в случае повышения содержания в крови глюкозы. Это причинная связь 1-го порядка.

Недостаточность инсулина порождает ряд причинных связей 2-го порядка. Эти нарушения обусловлены свойствами инсулина и той многообразной ролью, которую он играет в организме. В норме инсулин,

попадая в печень, активирует глюкокиназу и гликогенсинтетазу – ферменты гликогенолиза, катализирующие образование глюкозо-6-фосфата. При недостаточности инсулина значительная часть избыточной глюкозы не переходит в глюкозо-6-фосфат. Торможение гликогенолиза является причиной связей последующего порядка – тенденции к возникновению гипергликемии.

С другой стороны, инсулин обладает дополнительным свойством – он сдерживает развитие гипергликемии, поскольку его наличие подавляет активность фосфатазы. Это тормозит гликогенолиз (трансформация гликогена в глюкозу) на этапе образования глюкозо-6-фосфата. В результате при недостаточности инсулина «слабообратимый» процесс гликогенолиза не заторможен. При диабете этот фактор, однако, играет незначительную роль по сравнению с другими факторами, стимулирующими гипергликемию. Инсулин повышает проницаемость клеточных мембран для глюкозы и таким образом усиливает ее утилизацию тканями и снижает гликемию. Не-

достаточность инсулина вызывает образование естественной последовательной цепочки причинно-следственных связей: снижение проницаемости клеточных мембран для глюкозы, уменьшение утилизации глюкозы тканями организма, энергетическое голодание клеток. Вследствие этого, несмотря на наличие избытка энергоресурсов в виде глюкозы, в

организме должны происходить процессы, направленные на компенсацию энергетического голода. Одним из таких процессов, непосредственно вызванных энергетическим голоданием, является интенсификация продукции глюкагона клетками поджелудочной железы. Будучи антагонистом инсулина, глюкагон интенсифицирует гликогенолиз. Действие глюкагона в конечном итоге заключается в регенерации фосфорилазы, значительная часть которой находится в клетках в неактивной форме. Таким образом, даже незначительное количество гликогена, содержащееся в гепатоцитах, переходит в глюкозу, поступающую в кровь и еще более увеличивающую гипергликемию. Наряду с этим глюкагон инактивирует гликогенсинтетазу, в

результате чего подавляется синтез гликогена из глюкозы, что также способствует гипергликемии.

Другое действие глюкагона заключается в интенсификации глюконеогенеза (образование глюкозы из внутриклеточных белковых и жировых запасов – аминокислот, глицерина и лактата) путем активации ферментных систем, участвующих в этом процессе. Это также способствует устойчивой гипергликемии.

Противоестественная активизация α-клеток панкреатических островков

вотношении синтеза глюкагона требует объяснений. Дело в том, что нормальным стимулом такой активизации является не гипергликемия, а

наоборот, гипогликемия. Это вполне естественно, поскольку глюкагон обеспечивает поступление в кровь глюкозы, депонированной в печени в виде гликогена.

Единственное известное объяснение гиперсекреции глюкагона при диабете заключается в том, что глюкоза, не прошедшая этап полимеризации

вгликоген, т. е. этап депонирования, совсем или почти совсем не может усваиваться тканями и не оказывает дезактивирующего действия на сахарочувствительный центр гипоталамуса. В результате последний постоянно находится в условиях кажущейся гипогликемии и малоэффективно стимулирует гликогенолиз и глюконеогенез путем дальней-

шего активирования симпатической нервной системы, сопровождающегося секрецией гормонов – антагонистов инсулина. К этим гормонам относятся не только глюкагон, но и СТГ, кортикостероиды, адреналин.

Рис. 2. Причинно-следственная схема инсулинозависимой формы сахарного диабета (начало)

Говоря о низкой эффективности этих процессов, следует иметь в виду, во-первых, небольшую продуктивность гликогенолиза (из-за крайне незначительного количества гликогена в печени) и, во-вторых, вредные для организма последствия постоянно и ничем не ограниченного глюконеогенеза

(см. ниже). Необходимо также учитывать, что любые виды стресса при инсулинзависимой форме сахарного диабета вызывают дополнительные, ничем в дальнейшем не компенсируемые гликогенолиз и рост гипергликемии

в результате активации продукции всего ряда гормонов – антагонистов инсулина, в том числе глюкагона.

Рис. 2. Причинно-следственная схема инсулинозависимой формы сахарного диабета (окончание)

В схеме имеется, однако, цепочка причинно-следственных связей, в определенной мере направленная на снижение гипергликемии: недостаточность инсулина вызывает увеличение концентрации инсулиновых рецепторов, располагающихся на клеточных мембранах гепатоцитов. Таким путем несколько увеличивается эффективность «улавливания» инсулина, период полураспада которого составляет всего лишь 3-5 мин. В зависимости от степени недостаточности инсулина повышение концентрации инсулиновых рецепторов несколько увеличивает продуктивность