Автореферат
диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
Особенности состояния эндотелия сосудов и микроциркуляторного русла у беременных женщин с анемией легкой степени тяжести
14.00.01. - акушерство и гинекология
Рокотянская Елена
Иваново - 2009
Работа выполнена в Федеральном государственном учреждении «Ивановский научно-исследовательский институт материнства и детства им. В.Н.Городкова Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи»
Научные руководители -
Заслуженный деятель науки РФ,
доктор медицинских наук,
профессор Посисеева Любовь Валентиновна;
доктор медицинских наук,
профессор Мясоедова Светлана Евгеньевна
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук, профессор
(Нижегородская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию)
Качалина Татьяна Симоновна
доктор медицинских наук (Ивановская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию)
Дубисская Лариса Арсентьевна
Ведущая организация - Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Российский государственный медицинский университет»
Актуальность проблемы
Анемия и беременность - одна из актуальнейших проблем современного акушерства. Анемия - давно известное, всесторонне изученное заболевание, тем не менее, весьма резистентное к любым современным методам лечения, а по числу вызываемых ею осложнений не может сравниться ни с одним экстрагенитальным заболеванием (Радзинский В.Е., 2008).
По данным ВОЗ, из всех заболеваний крови на долю анемий приходится 90%, железодефицитной анемией (ЖДА) страдают до 20% населения земного шара, а ее частота у беременных колеблется от 21% до 80%, причем 54% - это легкие формы анемии, а 4% - тяжелые степени дефицита железа. Данный показатель в слаборазвитых странах мира доходит до 85-92%, в странах с высоким социально-экономическим уровнем жизни населения и более низкой рождаемостью снижается до 8-20% беременных. За последние десять лет, по данным Минздрава РФ, встречаемость анемий беременных увеличилась в 6,3 раза (Шехтман М.М., 2004).
Наряду с истинной ЖДА, существует скрытый дефицит железа, который в Европе и России составляет 30%, а в некоторых регионах (Север, Северный Кавказ, Восточная Сибирь) - 50-60% (Тихомиров А.Л., 2003). В конце гестационного процесса дефицит железа развивается у 99% женщин в скрытой или явной форме (Вахрамеева С.Н., 1996).
Анемия беременных приводит к осложненному течению гестационного процесса, родов, послеродового периода, неблагоприятно отражается на состоянии плода и новорожденного, способствуя увеличению частоты преждевременных родов, плацентарной недостаточности, гипотрофии плода, инфекционных осложнений и гипогалактии у родильниц, частоты и объема патологической кровопотери в родах и послеродовом периоде, является одной из причин развития дефицита железа у грудных детей, отставания в психомоторном и умственном развитии детей первых лет жизни (Коноводова Е.Н., 2008).
При анемии снижается активность железосодержащих и железозависимых ферментов в различных органах и тканях. В первую очередь это приводит к нарушению окислительно-восстановительных процессов и метаболизма в эритроцитах, в результате чего страдает их основная функция - транспорт кислорода (Серов В.Н., 2002). В результате развивается гемическая и вторичная тканевая гипоксия, приводящая к качественной неполноценности эндотелиальных клеток и эндотелиальной дисфункции.
Последние годы в научной литературе часто встречается мнение, что причиной развития многих патологических состояний, в частности осложнений беременности, является эндотелиальная дисфункция, при которой нарушается продукция эндотелиальных факторов. Закономерности изменения факторов эндотелиального происхождения при анемии во время гестационного процесса остаются не до конца изученными.
Цель исследования:
Установить особенности состояния эндотелия сосудов и микроциркуляции у беременных женщин с анемией легкой степени тяжести и разработать способы коррекции выявленных нарушений.
Задачи исследования:
Установить закономерности изменений показателей функционального состояния эндотелия (протеина С, антитромбина III, фактора Виллебранда, тканевого активатора плазминогена t-PA, ингибитора активатора плазминогена PAI-1, метаболитов оксида азота) у беременных женщин с анемией легкой степени тяжести во втором триместре гестации.
Определить особенности микроциркуляции у беременных женщин с анемией легкой степени тяжести во втором триместре гестации.
Установить влияние комбинированного препарата железа с фолиевой кислотой на функциональное состояние эндотелия сосудов у беременных женщин с анемией.
Дать сравнительный анализ эффективности лечения анемии у беременных женщин различными препаратами железа.
Научная новизна исследования:
* Впервые установлено, что развитие анемии легкой степени тяжести у беременных женщин во втором триместре гестации сопровождается нарушением функции эндотелия со снижением содержания протеина С, антитромбина III, фактора Виллебранда и повышением уровней оксида азота, активатора плазминогена t-PA, а также ингибитора активатора плазминогена PAI-1.
*Выявлено, что комбинированный препарат железа с фолиевой кислотой уменьшает выраженность эндотелиальной дисфункции у беременных женщин с анемией легкой степени тяжести во втором триместре гестации, понижая уровни маркеров повреждения эндотелия t-PA и PAI-1; способствует снижению частоты осложнений беременности и перинатальной патологии.
Практическая значимость:
Разработан и предложен в клиническую практику новый способ коррекции эндотелиальной дисфункции у беременных женщин с анемией легкой степени тяжести во втором триместре гестации, заключающийся в назначении препарата Ферретаб по 1 драже в день per os в течение 3-х недель (Уведомление о поступлении и регистрации заявки № 2009125384 от 02.07.2009).
Положения, выносимые на защиту:
* Развитие анемии легкой степени тяжести у беременных женщин во втором триместре гестации сопровождается эндотелиальной дисфункцией.
*Препарат, содержащий железо в сочетании с фолиевой кислотой, улучшает функциональное состояние эндотелия сосудов у беременных женщин с анемией легкой степени тяжести, способствует снижению частоты осложнений беременности и перинатальной патологии.
Внедрение результатов в практику:
По результатам исследования получено уведомление о поступлении и регистрации заявки на изобретение по способу коррекции эндотелиальной дисфункции у беременных женщин с железодефицитной анемией (№ 2009125384 от 02.07.2009). Разработанный способ прошел предрегистрационные испытания в акушерской клинике ФГУ «Ивановский научно-исследовательского института материнства и детства им. В.Н.Городкова Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи».
Апробация работы: Основные положения диссертации доложены на конференции молодых ученых, посвященной памяти института, профессора, заслуженного деятеля науки РФ, заслуженного врача РФ В.Н. Городкова (Иваново, НИИ МиД, 16 марта 2009 года).
Публикации:
По теме диссертации опубликовано 5 печатных работ.
Структура и объем диссертации
Диссертация изложена на 144 страницах машинописного текста, содержит введение, обзор литературы, три главы собственных исследований, обсуждение результатов, выводы и практические рекомендации. Библиографический указатель включает 117 отечественных и 25 иностранных источников. Работа иллюстрирована 41 таблицей, 8 рисунками и 2 схемами.
Содержание работы
Материалы и методы исследования
Проведено обследование 140 беременных женщин в сроке 13-26 недель гестации. В зависимости от уровня гемоглобина обследованные женщины были разделены на 2 группы. Первую группу составили 100 беременных с анемией легкой степени тяжести (гемоглобин от 90 до 110 г/л), вторую - 40 женщин с нормальным уровнем гемоглобина (110 г/л и выше).
Беременные с анемией были разделены на две подгруппы в зависимости от вида антианемической терапии:
первая подгруппа - 37 женщин, получавших комбинированный препарат железа с фолиевой кислотой по стандартизированной схеме;
вторая - 63 пациентки с анемией легкой степени тяжести, проводивших антианемическую терапию другими препаратами железа (сорбифер, гемофер, фенюльс, ферроплекс и др.) по различным схемам (вторая подгруппа была сформирована на основании ретроспективного изучения историй родов, амбулаторных карт беременных и историй развития новорожденных).
Беременные с анемией обследовались дважды: до и после лечения комбинированным препаратом железа с фолиевой кислотой «Ферретаб» (железа фумарат 154 мг, фолиевая кислота 500 мкг, содержание элементарного железа 50 мг) по 1 драже в день.
Всем женщинам проводилась манжеточная проба - в области плеча с помощью манжетки тонометра создавалось дополнительное положительное давление больше систолического на 40-50 мм рт. ст., через 3-4 минуты - декомпрессия и забор венозной крови, в которой определялись факторы, наиболее чувствительные к повреждению эндотелия (ФВ, АТ III, PAI-1).
Наряду со сбором анамнестических сведений, акушерским и общеклини-ческим исследованиями проводилось наблюдение за состоянием плода с использованием ультразвукового сканирования, исследование микроциркуляции методом лазерной допплеровской флоуметрии (ЛДФ).
Материалом для исследования служила периферическая венозная кровь.
Исследование гемостазиограммы выполнялось на автоматическом гемостазиографе «Compact» фирмы Diagnostica Stago (Франция) наборами той же фирмы.
Определение количества антигена t-PA и PAI-1 производилось иммуноферментным методом в микропланшетах с помощью коммерческих тест-систем фирмы Technoclone. Концентрация определялась в нг/мл и v/ml соответственно.
Исследование уровня протеина С и антитромбина III проводилось с помощью реактивов фирмы Diagnostica Stago (Франция). Показатели выражались в процентах.
Измерение фактора Виллебранда в плазме выполнялось методом иммуноферментного анализа с применением диагностического набора фирмы «The Technology Park». Чувствительность анализа 1,6%.
Определение нитритов проводилось колориметрическим методом по реакции Грисса, в качестве цветообразующего компонента использовался -нафтилэтилендиаминдигидрохлорид.
Исследование нитратов проводилось на универсальном иономере типа И-130 с помощью ионоселективного измерительного электрода НИИ Химии Санкт-Петербургского университета, в качестве вспомогательного использо-вался хлор-серебряный электрод. Концентрация нитрат-ионов определялась по величине электродвижущей силы (ЭДС) в мВ с использованием калибро-вочной кривой и преобразованием значения в микроМ/л.
Для регистрации параметров микроциркуляции использовался компьютеризированный лазерный допплеровский флоуметр ЛАКК-02 (НПП «ЛАЗМА», Москва). Обследование проводили в состоянии полного покоя, в положении беременной на спине с наклоном туловища в левую сторону 15-20° при температуре в помещении 22-24°С. Параметры регистрировались в области наружной поверхности левого предплечья, в точке, расположенной по срединной линии на 4 см выше основания шиловидных отростков локтевой и лучевой костей.
Статистическая обработка полученных данных проводилась с использованием персонального компьютера с набором стандартных программ в системе Windows XP 2000. Материалы исследования обрабатывались методом вариационной статистики с использованием программы Microsoft Excell из комплекта Microsoft Office 2000.
Результаты исследования и их обсуждение:
Возраст беременных колебался от 16 до 42 лет, средний возраст обследуемых женщин в группах не различался между собой. Во всех группах преобладали пациентки в возрасте от 21 до 25 лет. Социальный статус женщин в сравниваемых группах был одинаков. По роду занятий большинство пациенток относились к служащим, имели среднее образование, находились в зарегистрированном браке.
Изучение акушерского анамнеза показало, что обследованные женщины в большинстве были первородящими, среди которых преобладали первобеременные. Характер становления менструальной функции и объем менструальной кровопотери в группах наблюдения особенностей не имели. Нарушения менструального цикла других типов были фоном, на котором формировалась репродуктивная функция пациенток, пролеченных нами комбинированным препаратом железа с фолиевой кислотой.
Высокая частота заболеваний мочеполовой системы выявлена во всех группах наблюдения (в 81% случаев у женщин с анемией, в 87,5% - в контрольной группе). В структуре генитальной патологии превалировали воспалительные процессы различной локализации (в 64% случаев у женщин с анемией, в 62,5% - в контрольной группе). Гинекологические заболевания у пациенток с анемией, получавших комбинированный препарат железа с фолиевой кислотой, встречались чаще (91,89%), чем у беременных с анемией, получавших другие препараты железа (74,6%, с<0,02), в частности, бесплодие различной этиологии (27,03% и 3,17% соответственно, с<0,01). Таким образом, репродуктивное здоровье в группе пациенток, получавших комбинированный препарат железа с фолиевой кислотой, было хуже, чем в группе женщин, принимавших другие препараты железа.