Частота искусственного прерывания беременности до 12 недель, самопроизвольных выкидышей, погибших беременностей и перинатальных потерь, преждевременных родов не отличалась в группах пациенток с анемией и без анемии. Большинство пациенток, принимавших участие в исследовании, встали на учет в женскую консультацию по поводу беременности в сроке от 8 до 12 недель. Срок постановки на учет в женскую консультацию беременных, получавших комбинированный препарат железа с фолиевой кислотой, был более ранним (до 8 недель гестации).
Среди соматических заболеваний в группе с нормальным уровнем гемоглобина чаще встречалась нейроциркуляторная дистония гипертонического типа (40%). У женщин с анемией, получавших комбинированный препарат железа с фолиевой кислотой, чаще, чем у пациенток, принимавших другие препараты железа, в основном страдавших нейроциркуляторной дистонией, встречались заболевания желудочно-кишечного тракта (51,35% и 20,63% соответственно, с<0,01).
Изучение характера течения данной беременности у обследованных женщин показало, что угроза прерывания в первом триместре у пациенток без анемии встречалась чаще, чем в группе с дефицитом железа (70,0% и 33,0% соответственно, с<0,001). Во втором триместре (на момент обследования) данное осложнение вышло на первый план у беременных с низким уровнем гемоглобина (17,0% и 2,5% соответственно, с<0,01). Беременность у женщин, получавших различную антианемическую терапию, протекала по-разному. Первый триместр беременности пациенток с анемией, получавших комбинированный препарат железа с фолиевой кислотой, чаще был осложнен угрозой выкидыша (51,35% и 22,22% соответственно, с<0,01), однако во втором триместре данная патология вышла на первое место среди женщин, лечившихся другими препаратами железа (8,11% и 22,22% соответственно, с<0,05).
Наше исследование проводилось во втором триместре гестационного процесса, когда происходило деление пациенток на группы. Контрольную группу без анемии составили беременные, у которых второй триместр гестации протекал практически без осложнений. Всем обследованным женщинам с дефицитом железа в этот период проводилась антианемическая терапия. Более устойчивый эффект от лечения анемии наблюдался при приеме комбинированного препарата железа с фолиевой кислотой.
Течение третьего триместра гестации существенно различалось в группах наблюдения. У беременных с нормальным уровнем гемоглобина в третьем триместре гестационного процесса в 37,5% случаев развился гестоз, в 20,0% - плацентарная недостаточность и синдром задержки развития плода, что реже, чем у беременных с анемией. Анемия возникла у 5 женщин контрольной группы (12,5%). У пациенток с низким уровнем гемоглобина гестоз в конце гестационного процесса развился в 50,0% случаев; анемия - в 36,0%; плацентарная недостаточность - в 35,0%; синдром задержки развития плода выявлен в 29,0% наблюдений; угроза прерывания - в 24,0% случаев.
У женщин с анемией, получавших разную антианемическую терапию в сроке от 13 до 26 недель беременности, течение третьего триместра гестации было различным. Среди беременных, принимавших комбинированный препарат железа с фолиевой кислотой, реже встречались такие осложнения гестационного процесса, как угроза прерывания (10,8%), плацентарная недостаточность (21,6%), синдром задержки развития плода (13,5%), по сравнению с пациентками, пролеченными другими препаратами железа. Железодефицитное состояние в конце беременности также реже отмечалось у данной категории женщин (16,2%). Эффект был более устойчивым среди повторнородящих женщин данной подгруппы. Рецидив анемии в третьем триместре произошел в 25,0% случаев у первородящих, получавших комбинированный препарат железа с фолиевой кислотой.
Характер течения родов и структура показаний к операции Кесарево сечение в сравниваемых группах наблюдений существенно не отличались друг от друга; обращало на себя внимание высокое число преждевременных родов (23% - у пациенток с анемией; 7,5% - у женщин без анемии; с<0,02) и наличие патологии последа (4%) у женщин с низким уровнем гемоглобина (0% - у пациенток без анемии; с<0,05). Роды у пациенток, получавших во втором триместре комбинированный препарат железа с фолиевой кислотой, протекали с меньшим количеством осложнений, чем у женщин, лечившихся другими препаратами железа, у которых чаще происходили преждевременные роды (28,6%; 13,51% - у беременных, пролеченных Ферретабом), развивались аномалии родовой деятельности (слабость сократительной деятельности матки в 6,4% случаев, 0% случаев - у женщин, пролеченных Ферретабом (с<0,05); дискоординация в 11,1%, 0% случаев - у женщин, пролеченных комбинированным препаратом железа с фолиевой кислотой (с<0,05).
Состояние здоровья новорожденных существенно различалось в группах наблюдения. Дети, рожденные от матерей, страдавших во втором триместре беременности анемией, в большем числе случаев имели перинатальную патологию (71%; в 40% случаев - в группе контроля). Большинство детей родились без асфиксии (84,0%), асфиксия была отмечена в 16,0% случаев у детей от матерей с анемией, в 7,5% - у детей от матерей без анемии. Средняя масса детей, рожденных от матерей с анемией, была меньше, чем в контрольной группе и составила 3031,83±60,81 грамм (3247,5±82,99 грамм в группе контроля); синдром задержки развития плода выявлен в 29,0% и 20% случаев (по группам соответственно). У них в два раза чаще, чем в группе контроля диагностировались перинатальные поражения центральной нервной системы гипоксического генеза (63% и 30% соответственно); в большинстве случаев это были нарушения второй степени (36% и 10% соответственно). Частота выявления гипертензивного и отечного синдромов у детей, рожденных от матерей с анемией, была выше, чем у детей от матерей без анемии (46% и 7% соответственно); внутрижелудочковые кровоизлияния также чаще диагностировались у этой категории детей (29% и 10% соответственно). Внутриутробное инфицирование и врожденная пневмония выявлены в 16% случаев у детей от матерей с анемией и в 12,5% - у детей от матерей без анемии; ателектазы легких - в 13% и в 7,5% соответственно. Гемоглобин в первые сутки жизни у новорожденных детей от матерей с анемией был значительно ниже (204,51±3,38 г/л), чем в контрольной группе (228,18±4,12 г/л). В детском реанимационном отделении были пролечены 14 детей, рожденных от матерей с анемией и 5 - от матерей без анемии. Выписано домой в удовлетворительном состоянии детей от матерей с анемией было меньшее, чем в группе контроля (52,0% и 85,0% соответственно); большее (в сравнении с контрольной группой) число было переведено на долечивание в детские клинические больницы и на второй этап выхаживания недоношенных детей (48,0% и 17,5% соответственно).
Дети, рожденные от матерей с анемией, принимавших во втором триместре комбинированный препарат железа с фолиевой кислотой, чаще были здоровы, чем дети от матерей, лечившихся другими препаратами железа (59,5% и 11% соответственно, с<0,001). У них реже встречались синдром задержки развития плода (13,5% и 38% соответственно, с<0,01), перинатальные поражения центральной нервной системы гипоксического генеза (37,8% и 77,8% соответственно, с<0,001), внутрижелудочковые кровоизлияния (16,2% и 36,5% соответственно, с<0,05), гипертензивный синдром (32,4% и 53,5% соответственно, с<0,05), внутриутробное инфицирование и врожденная пневмония (5,4% и 19% соответственно, с<0,02).
Остается не до конца изученным патогенез формирования большого количества осложнений при анемии во время гестационного процесса с точки зрения более глубоких и тонких изменений гемостаза, эндотелия сосудов, роль которых в патогенезе многих патологических процессов, в том числе и при беременности, в последние годы выходит на первый план.
С целью изучения функционального состояния эндотелия при анемии легкой степени тяжести в крови у беременных женщин в сроке от 13 до 26 недель нами были исследованы факторы эндотелиального происхождения: протеин С, антитромбин III (АТ III), активатор плазминогена t-PA, ингибитор активатора плазминогена PAI-1, фактор Виллебранда (ФВ), метаболиты оксида азота.
Протеин С относится к витамин-К-зависимым белкам плазмы и является естественным антикоагулянтом. Свою активную форму приобретает при связывании тромбина специальными рецепторами к нему на мембране эндотелия (Макацария А.Д., 1994). В активной форме данный белок инактивирует факторы VIII и V путем их гидролиза в присутствии ионизированного кальция, фосфолипидов и его кофактора протеина S, тем самым препятствуя переходу протромбина в тромбин. Фибринолитический эффект протеина С реализуется снижением активности ингибитора активатора плазминогена PAI-1 (Блощинская И.А., 2003). В наших исследованиях было выявлено снижение уровня протеина С в плазме крови беременных женщин с анемией (средний показатель составил 110,06±4,48%) по сравнению с пациентками без анемии (124,62±4,96%, с<0,05). При понижении содержания данного белка в крови возрастает свертывающий потенциал крови, повышается риск тромботических осложнений при беременности. По данным различных авторов, в том числе и зарубежных, физиологическая беременность является гиперкоагуляционным состоянием (Макацария А.Д., 1997, Rath W., 2005). Однако при отсутствии патологических изменений в организме беременной женщины такие адаптивные изменения, как гиперкоагуляция развиваются лишь к концу гестационного процесса (в конце III триместра и в родах), обеспечивая послеродовый коагуляционный гемостаз. Развитие такого состояния во время II триместра, когда происходит вторая волна инвазии трофобласта, может привести к дисбалансу свертывающей и противосвертывающей систем крови и нарушить генетически детерминированные механизмы нормального развития беременности (Бицадзе В.О., 2004). С другой стороны, микротробозы, образующиеся при недостатке протеина С на уровне маточно-плацентарного кровотока, могут привести к раннему развитию плацентарной недостаточности и, как следствие - нарушению внутриутробного развития плода (Кулаков В.И., 2006).
Другой важный естественный ингибитор свертывания крови -антитромбин III, образующийся в печени гликопротеин, на долю которого приходится 75% антикоагулянтной активности. Основная функция данного фактора реализуется на эндотелии при взаимодействии с гликозаминогликанами эндотелиальной стенки. Антитромбин III является основным кофактором гепарина (Султанова И.О., 1997). Анализ значений антитромбина III в плазме крови, полученных в результате собственных исследований, показал, что у обследованных женщин с нормальным уровнем гемоглобина среднее содержание данного фактора составило 123,08±3,74%. Беременные женщины с анемией имели достоверно меньшее среднее значение антитромбина III в плазме крови по сравнению с контрольной группой - 113,57±2,73% (с<0,05). Нами выявлено более раннее (во II триместре), чем описанное в научной литературе, снижение содержания антитромбина III в плазме крови у беременных женщин с анемией; что может быть сопряжено с повышенным расходом его активности на инактивацию минимальных количеств тромбина, попадающих в кровоток из мест локального тромбообразования, развивающегося при понижении уровня протеина С при анемии.
При совокупном снижении антикоагулянтов протеина С и антитромбина III в плазме крови у беременных женщин с анемией часто развиваются осложнения беременности, обусловленные распространенным тромбозом сосудов плаценты, такие как рецидивирующие макротромбозы и нарушения плацентарного кровотока.
Признанным маркером повреждения эндотелия является фактор Виллебранда - сложный мультимерный адгезивный гликопротеин, вырабатывающийся в основном эндотелиальными клетками и мегакариоцитами. Основная функция фактора - участие в адгезии тромбоцитов к поврежденным участкам сосудов, он выполняет роль своеобразного мостика между субэндотелиальными структурами поврежденной стенки сосуда и тромбоцитами, а также между отдельными тромбоцитами на этапах их адгезии, распластывания и агрегации (Поливода С.Н., 2000). В результате собственных исследований у пациенток с анемией было выявлено снижение уровня фактора Виллебранда по сравнению с женщинами без анемии (175,71±6,51% и 205,37±9,59% в группах соответственно, с<0,02).
По данным научной литературы в продукции эндотелиальных факторов при физиологическом течении беременности установлены общие закономерности (Климов В.А., 2008). Начиная со второго триместра гестации, отмечается активация функции эндотелия в системе мать-плацента-плод, проявляющаяся возрастанием продукции факторов, накапливающихся в эндотелии, в частности, фактора Виллебранда. Активация эндотелия обеспечивает компенсаторные механизмы, ответственные за гемореологический баланс в фетоплацентраном комплексе при физиологическом течении гестационного процесса (Telfer J.F., 2001). Выявленное в наших исследованиях понижение уровня фактора Виллебранда при беременности, осложненной анемией, может свидетельствовать о нарушении нормального функционирования эндотелия сосудов и как следствие - сбое компенсаторных гемореологических механизмов в комплексе мать-плацента-плод при анемии.
Тканевой активатор плазминогена (t-PA) - гликопротеин, синтез которого происходит постоянно, но «выброс» его из эндотелиоцитов может резко увеличиваться в определенных ситуациях (физическая нагрузка, венозная окклюзия и т.д.). На поверхности эндотелиальных клеток имеются рецепторы к плазминогену и t-PA, что обусловливает высокоспецифичное действие t-PA по отношению к фибрину. Тканевой активатор плазминогена является основным активатором фибринолитической системы в крови. Превращение плазминогена в плазмин под воздействием t-PA в отсутствии фибрина идет крайне медленно, и только в присутствии фибрина, с поверхностью которого он связывается, t-PA эффективно активирует каталитическое расщепление плазминогена до плазмина. Плазмин, в свою очередь, катализирует расщепление фибрина, нерастворимого белкового полимера тромба (Макацария А.Д., 1997). При исследовании нами содержания активатора плазминогена t-PA в группе беременных женщин без анемии получено среднее значение этого показателя, равное 4,22±0,39 нг/мл. У беременных во втором триместре гестации с анемией отмечен средний уровень активатора плазминогена t-PA, достоверно больший по сравнению с группой контроля - 6,87±1,05 нг/мл (с<0,05). Уровень ингибитора активатора плазминогена PAI-1 в плазме крови у беременных без анемии составил 12,44±0,57 v/ml. В группе беременных с анемией отмечено среднее содержание ингибитора активатора плазминогена, равное 14,27±0,71 v/ml, что достоверно выше, чем в группе без анемии (с<0,05).
Обнаруженное нами усиление выброса t-PA в кровь при анемии у беременных во втором триместре гестации может приводить к снижению гемостатического потенциала эндотелия, направленного на обеспечение послеродового коагуляционного гемостаза (Бицадзе В.О., 2004). Ингибитор активатора плазминогена PAI-1 в активном состоянии связывает t-PA и блокирует превращение плазминогена в плазмин, тем самым, обеспечивая прокоагулянтную активность эндотелия (Канева Ф.М., 2007). Повышение его концентрации, выявленное нами при анемии, можно расценить как ответную реакцию эндотелия на увеличение выброса t-PA для сохранения нарушенной регуляции фибринолиза и гемостатического баланса.
Другим описанным в литературе косвенным показателем состояния эндотелия является оксид азота, который образуется в клетках эндотелия из L-аргинина под действием фермента NO-синтетазы при участии кофактора НАДФН2 (Блощинская И.А., 2003). Оксид азота работает как мощный фактор релаксации. Кроме того, он опосредует действие других, так называемых эндотелийзависимых вазодилататоров (ацетилхолина, брадикинина, гистамина), тормозит образование эндотелиального сосудосуживающего эндотелина-1, препятствуя осуществлению чрезмерных эффектов других вазоконстрикторов (ангиотензина, тромбоксана А2). Благодаря этому NO принимает активное участие в регуляции сосудистого тонуса, уровня артериального давления, системной и региональной гемодинамики (Марков Х.М., 2005). Кроме расслабления сосудов, оксид азота блокирует активацию тромбоцитов и дезагрегирует тромбоцитарные агрегаты, обеспечивая антитромбогенную активность эндотелия, также стимулирует фибринолиз (Макацария А.Д., 1997). Исследование в рамках нашей научной работы метаболитов оксида азота в сыворотке крови беременных в сроке от 13 до 26 недель с нормальным уровнем гемоглобина показало, что среднее значение нитритов равно 13,98±0,46 мкМ/л, нитратов - 1,92±0,13 мкМ/л. У пациенток с анемией в сыворотке крови отмечено достоверное повышение уровня нитритов по сравнению с группой контроля до 16,19±0,69 мкМ/л (с<0,02), содержание нитратов имело среднее значение, равное 1,89±0,14 мкМ/л; что может свидетельствовать о стимуляции выброса NO из эндотелия в результате развившейся при анемии гемической и тканевой гипоксии. Возможно, это имеет компенсаторное значение с целью расширения сосудов микроциркуляторного русла и улучшения обеспечения кислородом тканей, находящихся в условиях гипоксии.