Таким образом, многие пациенты ОИТ уже находятся в скомпрометированном состоянии. У таких пациентов потенциально могут быть лучшие клинические результаты при получении одной из альтернативных ЖСВВ для уменьшения потребления потенциально провоспалительной ю-6 ЖК, которая составляет более 50% профиля жирных кислот в соевом масле.
ЦЕЛЬ РАБОТЫ
Обосновать показания, безопасность и эффективность применения поликомпонентных жировых эмульсий в составе парентерального питания у больных отделения интенсивной терапии.
На сегодняшний день в мировой медицинской практике ПП применяют несколько поколений жировых эмульсий.
Первое поколение ЖЭВВ для проведении ПП было создано в 1957 г., клиническое использование начинается с 1961 г. Она состояла из длинноцепочечного нейтрального триглицерида соевого масла (soybean oil, SO) и содержала большое количество ю-6 ЖК (Интралипид).
Соевое масло - ценный источник незаменимых жирных кислот: линолевой (ю-6) и а-линоленовой (ю-3 растительного происхождения). Однако известно, что липидные эмульсии на основе соевого масла могут вызвать окислительный стресс [10]. Это обусловлено тем, что ПНЖК, содержащие двойные связи, расположенные через СН2-группу наиболее подвержены действию активных форм кислорода. Именно от этой СН2-группы свободный радикал (инициатор окисления) легко отнимает электрон, превращая липид, содержащий эту кислоту, в свободный радикал.
Высокое содержание ю-6 ПНЖК в наиболее часто используемых липидных эмульсиях на основе соевого масла считается недостатком из-за их провоспалительного потенциала, может привести к плохим результатам [11].
Mateu-de Antonio J. et al (2008) провели ретроспективное обсервационное исследование, где про-демонстрировали, что жировые эмульсии на основе сои с высоким содержанием линолевой кислоты при ПП могут повысить риск гнойно-септических осложнений [12].
Хотя доступные в настоящее время стандартные ЖЭВВ на основе соевого масла удовлетворяют потребности большинства пациентов, которым проводится ПП, с течением времени концепция проведения ПП развивалась по изменению состава жировой эмульсии первого поколения путем преднамеренного снижения содержания ю-6 ЖК, что обусловило эффективность и безопасность для пациентов в критическом состоянии.
Эта проблема инициировала разработку эмульсий, в которых часть компонента ю-6 ЖК заменена менее биологически активными ЖК, такими как кокосовое масло (богатое среднецепочечными насыщенными ЖК) или оливковое масло (богатое мононенасыщенными олеиновыми жирными кислотами).
ЖЭВВ второго поколения начали использоваться в Европе с 1984 г., характеризуются содержанием 50:50 (по весу) физической смеси длинноцепочечных триглицеридов соевого масла и среднецепочечных триглицеридов.
Среднецепочечные триглицериды (МСТ) получают из очищенного кокосового масла или косточкового пальмового масла, являются хорошим и безопасным источником энергии. Принято считать, что окислению жирных кислот способствует карнитин, который переносит ЖК в виде ацилкар- нитина в митохондрии. На сегодня широко признано, что карнитин не играет значительной роли в транспорте МСТ. Считается, что МСТ входят в митохондрии, минуя транспортную систему кар- нитина.
МСТ не являются субстратом для синтеза про- воспалительных медиаторов, устойчивы в условиях пероксидации, обладают дополнительным эффектом на метаболизм протеинов и функцию ретикулоэндотелиальной системы, не влияют на воспалительные медиаторы, молекулы адгезии, пролиферацию лимфоцитов и моноцитов, хемотаксис, адгезию и миграцию лейкоцитов [12].
Метаболизм среднецепочечных жирных кислот в печени стимулирует кетогенез и может привести к ацидозу. Ввиду данного кетогенного эффекта использование среднецепочечных триглицеридов следует ограничить у больных с сахарным диабетом и при таких клинических состояниях, как ацидоз или кетоз.
ЖЭВВ третьего поколения используется с 1990 годов, состоит из 80% оливкового масла и 20% соевого масла по весу (ClinOleic). Это дополнительно снизило «нагрузку» ю-6 ЖК на 75% от исходного уровня ЖЭ на основе соевого масла. Такая специфическая композиция способствует физиологическому метаболизму жиров, а кинетика триглицеридов сопоставима с естественными хиломикронами, что подтверждено клиническими исследованиями [13].
Оливковое масло способствует сохранению смеси для ПП, благоприятно влияет на уровень глюкозы крови [14], имеет преимущества с позиции снижения риска раковых заболеваний, уменьшает риск тромбоза за счет снижения агрегации тромбоцитов [15].
Жировые эмульсии для ПП на основе оливкового масла хорошо переносится больными в критическом состоянии. ю-9 олеиновая кислота - это иммунонейтральная ЖК, которая не участвует в образовании провоспалительных медиаторов, не вызывает иммунодепрессию или иммуносупрессию [16].
На фоне введения ю-9 ЖЭВВ отмечается минимальный эффект или его полное отсутствие на пролиферацию лимфоцитов, NK клетки и активность гранулоцитов. Уменьшается выброс хемоки- нов и количество молекул адгезии, слабый эффект на выработку эйкозаноидов и слабая восприимчивость к пероксидации. Оливковое масло в составе ПП не влияет на выброс провоспалительных медиаторов, пролиферацию лимфоцитов, моноцитов, хемотаксис, адгезию и миграцию лейкоцитов [12].
Fuhrmana B. et al (2006) было высказано предположение, что мононенасыщенные ЖК с одной двойной связью, полученные из оливкового масла, могут быть менее чувствительны к перекисному окислению липидов, чем ю 6 и ю-3 ПНЖК с несколькими двойными связями [17].
По данным Ennaliza Salazar et al, (2019) преимущества альтернативных ЖЭВВ у пациентов в некритическом состоянии сомнительны [18]. Большинство исследований альтернативных внутривенных липидных эмульсий по сравнению с традиционными проводилось у пациентов в критическом состоянии. При этом, на 5-й день интенсивной терапии наблюдалось значительное снижение уровня СРБ при альтернативной терапии по сравнению с традиционными ЖЭ.
Другой подход для нивелирования нежелательных реакций на введение липидных эмульсий на основе соевого масла у больных ОИТ заключался в использовании рыбьего жира (ю-3), жирные кислоты которого обладают биологической активностью, отличной от таковой у ю-6 ПНЖК, поэтому эти эмульсии могут служить средством, благоприятно влияющим на течение иммуноопосредован- ных состояний [19].
ВВЖЭ четвертого поколения включают рыбий жир (FO) отдельно или в сочетании с одним или несколькими маслами, используемыми в предыдущих поколениях.
В работе Philip C. Calder (2020) делается акцент на том, что хоть соевое масло на 53% состоит из линолевой кислоты, оно также содержит ю-3 жирные кислоты (=8% а-линоленовой кислоты), поэтому его соотношение ю 6: ю-3 жирных кислот составляет примерно 7:1. Однако важно проводить различие между ю-3 жирной кислотой растительного происхождения, а-линоленовой кислотой и ю-3 жирными кислотами ДГК и ЭПК, обычно получаемыми из морских источников (например, рыбных) [20].
ВВЖЭ, содержащие ю-3 ЖК на основе рыбьего жира, обладают высокой биологической активностью по сравнению с МСТ и оливковым маслом, является не только нутриентом и альтернативным источником энергии, но также обладает противовоспалительными свойствами и обладает потенциально важными фармакологическими преимуществами [21, 22].
Добавление ДГК и ЭПК в липидные эмульсии имеет очевидный положительной эффект на клеточные мембраны и воспалительные процессы, благотворно влияют на липиды крови, свертываемость крови, метаболизм в печени, функцию эндотелия и сердечно-сосудистые заболевания [23, 24].
Липидные эмульсии, содержащие рыбий жир, вероятно, могут уменьшить длительность пребывания больных в критическом состоянии (ESPEN, 2009).
Систематический обзор с метаанализом и последовательным анализом исследований при проведении парентерального питания, обогащенного ю-3 ЖК по сравнению со стандартным ПП у госпитализированных пациентов показал значительные преимущества в отношении уровней ферментов печени (аспартатаминотрансферазы, аланинами- нотрансферазы и гамма-глутамилтрансферазы), более высоких уровней антиоксидантного а-то- коферола, а также более низких уровней маркеров воспаления, таких как TNF-а. Использование ЖЭВВ, содержащие ю-3 ЖК на основе рыбьего жира, благоприятно влияло на коагуляцию и значительно улучшало профиль жирных кислот с увеличением уровней ю-3 жирных кислот, ДГК и ЭПК [25]. Показано, что относительный риск (ОР) инфекции (24 РКИ) был на 40% ниже при проведении ПП, обогащенном ю-3 жирными кислотами, чем при стандартном ПП (ОР 0,60, 95% доверительный интервал [ДИ] 0,49-0,72; P <0,00001). Пациенты, получившие ю-3 ПН, обогащенное жирными кислотами, сократило среднюю продолжительность пребывания в отделении интенсивной терапии (10 РКИ; 1,95 дня, 95% ДИ 0,42-3,49; P = 0,01) и уменьшило продолжительность пребывания в больнице (26 РКИ; 2,14 дня, 95% ДИ 1,36-2,93; P <0,00001). Риск сепсиса (9 РКИ) был снижен на 56% у тех, кто получал ПП, обогащенное ю-3 жирными кислотами (ОР 0,44, 95% ДИ 0,28-0,70; P = 0,0004).
У больных с тяжелым острым панкреатитом показано, что проведение нутритивной поддержки методом ПП с использованием трёхкамерных мешков, обогащенных ю-3 ЖК, способствовало более быстрому восстановлению уровня общего белка и альбумина крови, нормализации уровня нейтрофильно-лейкоцитарного индекса за счет снижения лейкоцитоза и увеличения уровня лимфоцитов крови, более быстрому и выраженному снижению уровня СРБ крови [26].
В метаанализе, проведенном William Manzanares et all (2013) показано, что альтернативные ЖЭВВ для тяжелобольных могут снизить общую смертность, сократить дни проведения вентиляции и пребывания в ОИТ [27].
В работе Philip C. Calder et al (2020) показано, что высокий уровень экзогенного поступления ю-6 ЖК может ухудшить двухфазные иммуно-воспа- лительные реакции при травматическом инсульте (рис. 2), характеризующиеся повышенным образованием медиаторов воспаления, а затем переходом к противовоспалительному иммуносупрессив- ному состоянию [28]. Наличие в составе ПП ю-3 ЖК - докозагексаеновой и эйкозапентаеновой кислоты может улучшить это положение.
Противовоспалительный эффект ю-3 ЖК на основе рыбьего жира обусловлен:
- Снижением хемотаксиса лейкоцитов.
- Снижением экспрессии молекул адгезии и уменьшением взаимодействия лейкоцитов с эндотелием.
- Снижением производства эйкозаноидов из арахидоновой кислоты.
- Снижением выработки эндоканнабиноидов, содержащих арахидоновую кислоту.
- Увеличением производства «слабых» эйко- заноидов из ЭПК.
- Повышенным производством противовоспалительных эндоканнабиноидов, содержащих ДГК и ЭПК.
- Снижением выработки воспалительных цитокинов.
- Снижением реактивности Т-клеток.
Принят консенсус о том, что следует избегать
липидных эмульсий, полностью основанных на соевом масле, в пользу парентеральных липидных эмульсий, в которых линолевая кислота и а-лино- леновая кислота могут быть частично заменены
среднецепочечными триглицеридами, оливковым маслом и рыбьим жиром, обеспечивающими ЭПК и ДГК. Свойства липидной эмульсии нужно рассматривать как результат действия всех ее компонентов.
Использование таких альтернативных липидных эмульсий может быть особенно актуально для тяжелобольных пациентов с гиперметаболизмом, при наличии выраженного воспалительного процесса при тяжелых операциях, травмах, ожогах и сепсисе [29, 30].
Фармакоэкономические оценки сравнения липидных эмульсий, содержащих ю-3 жирные кислоты, со стандартными липидными эмульсиями в критических и хирургических популяциях, показали, что внутривенное введение липидных эмульсий, содержащих ю-3 жирные кислоты, является рентабельной стратегией для пациентов, которым требуется ПП.
Ряд исследований показали, что абсолютные концентрации некоторых полиненасыщенных ЖК являются более важными, чем их соотношение в определении их биологических эффектов [1, 2].
Наиболее перспективным на настоящем этапе развития ПП является разработка и внедрение в клиническую практику так называемых «сбалансированных» жиров. Они содержат в своем составе фракции МСТ, ЛСТ триглицеридов и ю-3 ЖК из рыбьего жира (СМОФлипид 20%).
В Украине СМОФлипид является компонентом трехкамерных мешков для проведения парентерального питания под торговым названием СМО- ФКабивен
Рис 2. Развитие двухфазного иммуно-воспалительного ответа на травматический инсульт (Philip C. Calder, Dan L. Waitzberg, Stanislaw Klek, Robert G. Martindale, 2020)
СМОФлипид 20% содержит:
- 30% соевого масла, которое является источником незаменимых ЖК: линолевая кислота (ЖК семейства ю-6) и а-линоленовая кислота (ЖК семейства ю-3) в пропорции, предупреждающей развитие дефицита незаменимых жирных кислот.
- 30% среднецепочечных триглицеридов.
- 25% оливкового масла, что обеспечивает мононенасыщенными жирными кислотами, особенно олеиновой.
- 15% рыбьего жира, источника ю-3 ЖК (эйкозапентаеновой и докозагексаеновой), которые улучшают стандартную клиническую терапию, особенно при гипервоспалительных состояниях, а также применяются в качестве дополнительного метода лечения при травмах, повреждениях и на ранней стадии сепсиса.
- Витамин Е (содержится приблизительно 200 мг/л а-токоферола), что при проведении ПП важно для адекватной антиоксидантной защиты.
В рандомизированном двойном слепом клиническом исследовании у недоношенных новорожденных, нуждающихся в ПП, была показана безопасность и эффективность липидной эмульсии, содержащей смесь соевого масла, среднецепочечных триглицеридов, оливкового масла и рыбьего жира [3]. Парентеральная инфузия СМОФлипид была безопасной и хорошо переносимой и показала потенциальное благотворное влияние на холес- таз, ю-3 ЖК и статус витамина Е у недоношенных детей, нуждающихся в ПП.
На международном саммите «Липиды в парентеральном питании», состоявшемся в 2018 г. (США) приняли участие 18 международных экспертов по питанию и метаболизму, которые представили и обсудили темы, касающиеся липидных эмульсий при проведении ПП. Целью саммита было преодоление разрыва между официальными рекомендациями обществ по питанию и практическим использованием липидных эмульсий как части ПП в повседневной клинической практике [4]. Сделано консенсусное заявление.