Автореферат
Различные формы гастроэзофагеальной рефлюксной болезни: клинические, иммуногистохимические особенности и оптимизация вмешательства
14.01.04 - внутренние болезни
Палушкина Мария
Астрахань - 2013
Общая характеристика работы
Актуальность работы. В последние годы гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) привлекает к себе все больше внимания. Это связано с постепенным нарастанием заболеваемости ГЭРБ в экономически развитых странах. В соответствии с этим, увеличивается регистрация тяжелых, часто резистентных к проводимому лечению форм рефлюкс-эзофагитов и пищевода Барретта (ПБ). По данным различных авторов, 20-50% населения России и зарубежных европейских стран с различной частотой испытывают изжогу [Старостин В.Д., 2007; DentJ. etal., 2004]. При этом диагноз ГЭРБ ставится, не менее чем у 45-80% пациентов с изжогой [Трухманов А.С. и соавт., 2008; Лазебник Л.Б. и соавт., 2011]. Не менее чем у 10% пациентов с ГЭРБ развивается ПБ, служащий фоном для развития рака пищевода [Осипенко М.Ф. и соавт., 2007; Irani S etal., 2005].
Известно, что в патогенезе различных заболеваний желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и, в том числе, ГЭРБ значительное место принадлежит нарушениям функциональной морфологии различных компонентов диффузной эндокринной системы (ДЭС) (кальретинин-продуцирующие, эндотелин-1-продуцирующие, мелатонин (МТ)-продуцирующие, серотонин-продуцирующие, нейротензин-продуцирующие клетки), процессам клеточного обновления эпителиоцитов слизистой оболочки пищевода (СОП), находящихся под контролем различных регуляторных молекул (р53, Ki-67,оксид азота - NO и т.д.), синтезирующимися различными клетками организма [Козлова И.В. и соавт., 2006; Опарин А.Г. и соавт., 2010; Касьянова Т.Р., Левитан Б.Н. и соавт., 2011;2012;Tomita R. etal., 2003].Проведенные исследования тонких механизмов регуляции показали наличие общих для функциональных и органических заболеваний звеньев патогенеза [Бабаева А.Р. и соавт., 2011]. При этом прогностическое и диагностическое значение указанных выше факторов в формировании и прогрессировании ГЭРБ все еще нуждается в дальнейшем исследовании.
У части пациентов (6-17%) с ГЭРБ формируется резистентность к проводимому ингибиторами протонной помпы лечению (ИПП), что создает предпосылки для поиска все более эффективных и менее затратных средств лечения заболевания [MoayyediP. etal., 2006; 2007]. Весьма перспективным является синтез и применение новых лекарственных средств, нормализующих процессы клеточного обновления эпителиоцитов СОП, эффективных при рефрактерной к терапии ИПП ГЭРБ, предупреждающих развитие ПБ и рака пищевода. Сегодня активно изучается фармакологическая эффективность МТ, таурина, нестероидных противовоспалительных препаратов, как средств канцеропревенции. Так, показан мощный цитопротективный эффект препарата МТ при язвенной болезни [Малиновская Н.К. и соавт., 2007; Жернакова Н.И. 2009], тяжелых формах рефлюкс-эзофагита [Каменир В.М., 2009]. Установлено, что препараты таурина(дибикор) способны восстанавливать нарушенный обмен веществ, являются мощными антиоксидантами и цитопротекторами. Показано, что препараты таурина обладают противоспалительным и антихеликобактерным эффектами. Доказанаспособность таурина (дибикор) тормозить апоптоз, снижать избыточную пролиферацию эпителиоцитов слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) [Спасов А.А. и соавт., 2006; Шестопалова Е.Л., 2008; KatoS. etal., 2002], улучшать метаболизм NO, ограничивая его патологическое влияние на работу нижнего пищеводного сфинктера (НПС) [Занозина О.В., 2010].
Таким образом, важной научной задачей является повышение эффективности лечения ГЭРБ на основе поиска лекарственных средств, снижающих рефрактерность заболевания к ИПП, улучшающих процессы клеточного гомеостаза эпителиоцитов СОП и предупреждающих развитие осложнений заболевания (ПБ, рак пищевода).
Цель исследования. Оптимизировать тактику лечения и прогнозирование течения различных форм гастроэзофагеальнойрефлюксной болезни.
Задачи исследования
1. Определить клинико-инструментальные, психологические,морфологические и иммуногистохимические особенности пациентов с различными формами ГЭРБ;
2. Оценить динамику клинико-эндоскопических, морфологических и иммуногистохимических показателей пациентов в различные периоды течения ГЭРБ;
3. На основе клинико-инструментальных, морфологических и иммуногистохимических показателей выделить факторы риска возникновения эрозивной формы ГЭРБ и ПБ;
4. Сопоставить эффективность восстановления функциональной морфологии МТ-продуцирующих, NO-синтаз-продуцирующих клеток и клеточного обновления эпителиоцитовслизистой оболочки пищевода, выраженного в экспрессии белка р53, у пациентов с различными формами ГЭРБ при изолированном лечении обострения заболевания ингибиторами протонной помпы (омепразол) и при совместном их назначении с препаратом таурина (дибикор).
5. Оценить эффективность терапевтического вмешательства у пациентов с неэрозивной формой и эрозивной формой ГЭРБ, используя критерии доказательной медицины.
Научная новизна. Впервые в схеме комплексного лечения ГЭРБ применен препарат таурина (дибикор).
Впервые на основе исследования функциональной морфологии МТ-продуцирующих -, NO-синтаз-продуцирующих клеток и экспрессии белка р53 у пациентов с различными формами ГЭРБ определено качество достижения ремиссии заболевания при изолированном лечении ингибиторами протонной помпы (омепразол) и при совместном их назначении с препаратом таурина (дибикор).
Практическая значимость. В ходе проведенного исследования показано, что схема лечения ГЭРБ с препаратом таурина (дибикор) в значительной мере более эффективна таковой без дибикора, так как способствует более быстрому наступлению ремиссии и восстановлению структуры слизистой оболочки пищевода. На основе исследования функциональной морфологии МТ-продуцирующих, NO-синтаз-продуцирующих клеток и клеток, экспрессирующих р53, расширено понимание патогенеза ГЭРБ, повышено качество прогнозирования течения различных форм ГЭРБ и ПБ.
Положения, выносимые на защиту
1. Эрозивная форма ГЭРБ ассоциируется с интенсивной и ночной изжогой, одинофагией, дисфагией, слюнотечением, сухим кашлем, осиплостью голоса, высоким уровнем тревожных и депрессивных расстройств, продолжительным анамнезом заболевания, избыточной массой тела, ожирением, курением и мужским полом. Частота и степень выраженности клинических проявлений у пациентов с ПБ достоверно не отличаются от таковых при эрозивной форме ГЭРБ. При этом длительность заболевания ГЭРБ у пациентов с ПБ значительно превосходит таковую при неэрозивной форме и эрозивной форме ЭФГЭРБ.
2. Возникновение ГЭРБ ассоциируется с функциональным истощением МТ-секретирующих клеток, гиперплазией и гиперфункцией клеток, продуцирующих NO, достоверным увеличением экспрессии белка р53, более выраженными в группе пациентов с эрозивной форме ГЭРБ. Прогрессирующее нарушение функциональной морфологии эпителиоцитов слизистой оболочки пищевода, продуцирующих МТ и NO у пациентов с эрозивной форме ГЭРБ потенцируют нарастание изменений клеточного гомеостаза, ассоциированных с экспрессией молекулы р53, служащих фоном для формирования ПБ.
3. Индукция ремиссии ГЭРБ ассоциируется с улучшением показателей функциональной морфологии МТ-секретирующих, NO-синтаз-иммунопозитивных клеток и экспрессии белка р53, не достигающих показателей, характерных для группы практически здоровых лиц. Сохранение остаточных нарушений в составе и функции клеток, продуцирующих МТ, NO и экспрессии белка р53 создает предпосылки для развития обострения и прогрессирования заболевания.
4. Введение в схему лечения ГЭРБ препарата таурина (дибикор) снижает рефрактерность неэрозивной формы ГЭРБ к лечению ингибиторами протонной помпы на 36,7% и эрозивной формы ГЭРБ - на 26,7%. Сокращение рефрактерности к лечению ингибиторами протонной помпы ГЭРБ связано с высоким уровнем восстановления функциональной морфологии клеток, продуцирующих МТ, NО и, соответственно, - экспрессии молекулы р53.
Внедрение результатов исследования в практику. Результаты исследования внедрены в работу медицинской части ФКОУ ВПО СЮИ ФСИН России, гастроэнтерологического отделения ГБУЗ СО СМСЧ № 5, учебный процесс кафедры клинической медицины и кафедры внутренних болезней с курсом ревматологии НОУ ВПО МИ «РЕАВИЗ».
Апробация работы. Основные положения диссертации доложены на 17-й Российской гастроэнтерологической неделе (Москва, 2011), 18-й Российской гастроэнтерологической неделе (Москва, 2012), 19-й Российской гастроэнтерологической неделе (Москва, 2013).
Результаты диссертационной работы опубликованы в 10 печатных работах, из которых 3 статьи в журналах, рекомендованных ВАК РФ.
Связь темы с планами соответствующих отраслей науки и народного хозяйства. Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ негосударственного образовательного учреждения высшего профессионального образования Самарском медицинском институте «РЕАВИЗ». Номер государственной регистрации темы кандидатской диссертации 01201364792.
Структура работы. Диссертация изложена на 154 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, 5 глав собственных исследований, обсуждения результатов исследования, выводов, практических рекомендаций и библиографии. Работа иллюстрирована 31 таблицами, 10 рисунками, из них двумя двойными и 1 схемой. В библиографическом указателе 253 - источника, из них 92 - отечественных и 161 - иностранных авторов.
Содержание работы
Общая характеристика обследованных пациентов
Всего обследовано 180 пациентов. Группы обследованных составили 120 пациентов с ГЭРБ в возрасте от 18 до 37 лет. В 1 группу включены 60 пациентов с неэрозивной формой ГЭРБ (НФГЭРБ); во 2 группу - 60 пациентов с эрозивной формой ГЭРБ (ЭФГЭРБ). В каждой группе пациентов выделены две равные подгруппы. 1 подгруппа больных (30 пациентов) с НФЭГЭРБ получала лечение омепразолом в дозе по 20 мг в сутки; 2 подгруппа - 30 пациентов с НФЭГЭРБ получала лечение омепразолом по 20 мг в сутки, дополненное препаратом таурина (дибикор по 500 мг 2 раза в сутки). В 1 подгруппе пациентов с ЭФГЭРБ (30 больных) было назначено лечение омепразолом по 20 мг в сутки; во 2 подгруппе (30 пациентов с ЭФГЭРБ) - омепразол по 20 мг в сутки в сочетании с препаратом таурина (дибикор по 500 мг 2 раза в сутки). Согласно существующим рекомендациям, продолжительность терапии обострения НФГЭРБ, составило 4 недели; ЭФГЭРБ - 8 недель [Ивашкин В.Т. и соавт., 2003]. Критерием полной клинической ремиссии ГЭРБ, в соответствии с существующими рекомендациями, служило отсутствие симптомов, характерных для ГЭРБ не менее 7 дней [Richter J.E. etal., 2001]. Контрольные группы составили - 30 практически здоровых добровольца и 30 пациентов с ПБ. В соответствии с существующими рекомендациями, обследованные больные с ПБ получали консервативное лечение (омепразол по 20 мг 2 раза в сутки) [Ивашкин В.Т. и соавт., 2003]. Все пациенты обследованы по единой программе, включающей клинико-эндоскопические, функциональные, лабораторные, морфологические и иммуногистохимические исследования. Все больные обследованы в динамике: пациенты с НФГЭРБ до назначения лечения и спустя 4 недели; пациенты с ЭФГЭРБ до лечения и спустя 8 недель.
Диагностика ГЭРБ базировалась на классификационных критериях Европейской группы по изучению данной патологии в Генвале (Бельгия, 1997) и дополненной на IX Европейской гастроэнтерологической неделе (Амстердам, 2001). При детализации эрозивных изменений пищевода использовали Лос-Анджелесскую систематизацию (1994).
Методы исследования
Клиническое обследование. Определялось наличие жалоб, анамнез заболевания, проводилось объективное обследование по классической пропедевтической методике. Самочувствие больных оценивали по визуально-аналоговой шкале(ВАШ), где 0 мм - отличное самочувствие, 100 мм - очень плохое самочувствие. Оценка тяжести симптомов ГЭРБ в динамике заболевания осуществлялось с помощью 5-балльной количественной шкалы Likert, учитывающей частоту их возникновения, интенсивность и длительность анамнеза. В соответствии со шкалой Likert: 1 балл - симптом отсутствует; 2 балла - слабая выраженность симптома (можно не замечать, если не думать об этом); 3 балла - умеренная (не удается не замечать, но не нарушает дневную активность или сон); 4 балла - сильная (нарушает дневную активность или сон); 5 баллов - очень сильная (значительно нарушает дневную активность или сон). В соответствии с существующими Монреальскими соглашениями (2006), по шкале Likert оценивались наиболее существенные симптомы ГЭРБ: изжога, синдром рефлюксной боли в проекции грудины (связанный с приемом пищи и не связанный с приемом пища), отрыжка (кислая и воздухом). Итоговая сумма по шкале Likert 15 баллов. В соответствии с рекомендациями Katz P.O. et al. (1997) выделялись пациенты с легкой изжогой - с частотой изжоги менее 2 раз в неделю, изжогой средней степени тяжести - с частотой изжоги 2 и более раз в неделю, но не ежедневной и тяжелой ежедневной изжогой. Оценка симптомов по шкале ВАШ и Likert осуществлялась ежедневно.
Морфологические и иммуногистохимические исследования выполнялись в отделе клеточной биологии и патологии Санкт-Петербургского института биорегуляции и геронтологии СЗО РАМН при консультации заведующим отделом профессором И.М. Кветным.