Автореферат: Различные формы гастроэзофагеальной рефлюксной болезни: клинические, иммуногистохимические особенности и оптимизация вмешательства

Спустя 4 недели после начала лечения у 6 (20%) пациентов 1 подгруппы сохранялись признаки катарального эзофагита, тогда как во 2 подгруппе таковых не обнаруживалось. Наличие клинических симптомов заболевания, снижающих КЖ у части больных с НФГЭРБ, не имеющих эндоскопических признаков заболевания объяснялось наличием микроскопических признаков воспаления, подтвержденных при морфологическом исследовании при динамическом исследовании и гиперчувствительностью СОП.

Спустя 4 недели после начала вмешательства, у больных с НФГЭРБ отмечалось достоверное увеличение оптической плотности МТ-продуцирующих клеток, уменьшение численности и оптической плотности NO-синтаз-иммунопозитивных клеток и снижение экспрессии молекулы р53, в значительной мере, более выраженные в подгруппе пациентов, получающих лечение с дибикором (таблица1).

Таблица 1. Иммуногистохимическая характеристика эпителиоцитов пищевода, иммунопозитивных к NO-синтазе, и р53 у пациентов с НФГЭРБ различных подгрупп до назначения лечения и спустя 4 недели

Примечание: МТ-продуцирующие клетки; расчеты клеток приведены на мм² СОП; «*» - показатели имеют достоверные различия со значениями в группе здоровых (р<0,05); «**» - показатели имеют достоверные различия (р<0,05) с соответствующими значениями, предшествующими лечению; «***» - показатели имеют достоверные различия (р<0,05) с соответствующими значениями 1 подгруппы, принимающих омепразол.

Нами проведено обследование 60 пациентов с ЭФГЭРБ. Возраст обследованных находился в диапазоне 19-37 лет. Средний возраст больных с ЭФГЭРБ составил 28,9±2,2 лет. Контингент обследованных был представлен 41 мужчинами и 19 женщинами, что свидетельствовало о значительном преобладании мужчин над женщинами при данной форме заболевания. Обследованная группа пациентов с ЭФГЭРБ была представлена больными с достоверно более длительными, по сравнению с НФГЭРБ сроками заболевания. Так, средние сроки заболевания у пациентов с ЭФГЭРБ составили 4,63±0,61 лет, что более чем в 2 раза превышало длительность течения НФГЭРБ. ЭФГЭРБ со сроками заболевания до 1 года регистрировалась лишь у 5 (8,3%) пациентов, от года до 2 лет - у 12 (20%), более двух, но менее 5 лет - у 29 (48,3%) пациентов и более 5 лет - у 14 (23,3%) пациентов. Для пациентов с ЭФГЭРБ характерным являлось более частые обострения, по сравнению с больными, страдающими НФГЭРБ. Так, при ЭФГЭРБ частота обострений более 2 раз в год отмечалась у 28 (46,7%) пациентов, тогда как среди пациентов с НФГЭРБ таковых не обнаруживалось. У 17 (28,3%) пациентов с ЭФГЭРБ констатировалось двукратное обострение заболевания в течение года, тогда как обострение 2 раза в год определялось только у 5 (8,3%) больных с НФГЭРБ. Обострение ЭФГЭРБ 1 раз в год диагностировалось у 6 (10%) пациентов, тогда как при НФГЭРБобострение 1 раз в год определялись у 14 (23,3%) больных. Обострения менее 1 раза год диагностировались у 4 (6,7%) пациентов с ЭФГЭРБ и у 22 (36,7%) больных с неэрозивной формой заболевания. Для пациентов с ЭФГЭРБ характерна достоверно большая частота встречаемости курения. Так, среди больных с ЭФГЭРБ курильщиков было 25 (41,7%) пациентов; среди, страдающих неэрозивной формой заболевания - 14 (23,3%) больных.

Клиническая картина ЭФГЭРБ характеризовалась наличием традиционных для данной патологии жалоб, не зависящих от возраста пациентов. Все пациенты констатировали ухудшение своего состояния по шкале ВАШ. Так, в соответствии с ВАШ, общее состояние больных с ЭФГЭРБ оценивалось в 53,9±4,8 мм, что достоверно превышало значение соответствующего показателя в группе пациентов с НФГЭРБ. Все пациенты предъявляли жалобы на изжогу, возникающую после приема пищи и в горизонтальном положении. Изжогу натощак испытывали 43 (71,7%) пациентов. Легкая изжога определялась у 4 (6,7%) пациентов; изжога средней степени тяжести у 19 (31,7%) пациентов; тяжелая изжога у 37 (61,7%) больных. Показано, что частота встречаемости тяжелой изжоги у пациентов с ЭФГЭРБ значительно превышало частоту встречаемости тяжелой изжоги у пациентов с НФГЭРБ. Пациенты с ЭФГЭРБ достоверно чаще, по сравнению с больными с неэрозивной формой заболевания, предъявляли жалобы на изжогу в ночное время (у 34 - 56,7% больных). Второй основной жалобой больных с ЭФГЭРБ была отрыжка: соответственно, воздухом у 36 (60%) пациентов и кислая - у 34 (56,7%) пациентов. Интенсивность отрыжки у пациентов с ЭФГЭРБ, так же как и при НФГЭРБ, в значительной мере, коррелировала с недостаточностью НПС (r=0,75) и избыточной массой тела (r=0,7), что свидетельствует о значение выявленных факторов в развитии болезни. Соответственно, интенсивность изжоги по шкале Likert оценивалась в 3,92±0,22 баллов, отрыжки в 2,42±0,19 баллов, синдром рефлюксной боли в грудной клетке в 2,89±0,43 баллов.

У 28 (46,7%) пациентов отмечалась боль в области эпигастрия, под мечевидным отростком. У 20 (33,3%) пациентов с ЭФГЭРБ регистрировалась боль при прохождении пищи по пищеводу (одинофагия), у 13 (21,7%) больных - отмечалась боль за грудиной, в основном - в средней трети мечевидного отростка. Жалобы на боль под мечевидным отростком в эпигастральной области, не связанную с приемом пищи и не беспокоящую в ночное время свидетельствовали об ее функциональном характере. Боль в правом подреберье определялась у 6 (10%) пациентов, боль в нижних отделах живота, связанная с нарушением формы и частоты стула - у 16 (26,7%) пациентов. У 19 (31,7%) пациентов имело место слюнотечение. Дисфагия отмечалась у 8 (13,3%) пациентов,избыточная масса тела - у 20 (33,3%) больных.

Таким образом, среди жалоб у больных с ЭФГЭРБ достоверно чаще по сравнению с лицами, страдающими НФГЭРБ, регистрировались одинофагия, боль за грудиной не связанная с приемом пищи и не беспокоящая в ночное время, слюнотечение и дисфагия. Выраженность синдрома рефлюксной боли по шкале Likert у больных с ЭФГЭРБ значимо превосходила таковую у больных с неэрозивной формой заболевания.

Внепищеводные проявления при ЭФГЭРБ встречались практически столь же часто, как и при неэрозивной форме заболевания. Среди внепищеводных проявлений ЭФГЭРБ определялись эрозии эмали зубов у 43 (71,7%), хронический фарингит у 12 (20%), кашель у 21 (35%), осиплостьголоса у 14 (23,3%), бронхиальная астма у 6 (10%), рецидивирующий средний отит у 7 (11,7%), хронический синусит у 11 (18,3%) пациентов. При ЭФГЭРБ, по сравнению, с НФГЭРБ значительно чаще регистрировались такие внепищеводные проявления, как кашель и осиплость голоса.

При ЭФГЭРБ достаточно часто регистрировались сопутствующие заболевания. Отмечено, что ЭФГЭРБ достоверно чаще ассоциируется с ГПОД, встречающейся у 23 (38,3%) пациентов. По частоте встречаемости другой сопутствующей патологии достоверной разницы в группах больных с ЭФГЭРБ и НФГЭРБ не обнаруживалось. У пациентов с ЭФГЭРБ регистрировались функциональная диспепсия - у 28 (46,7%), синдром раздраженного кишечника - у 16 (26,7%), вегето-сосудистая дистония - у 17 (28,3%) пациентов, билиарная дисфункция - у 4 (6,7%), фибромиалгия - у 7 (11,7%) пациентов. Кроме функциональных расстройств, у 23 (38,3%) пациентов с ЭФГЭРБ определялся рефлюкс-гастрит, у 4 (6,7%) пациентов - хронический пиелонефрит в периоде стойкой ремиссии, у 3 (5%) хронический бескаменный холецистит в периоде стойкой ремиссии.

Исследование психологического статуса пациентов с ЭФГЭРБ до проведения лечения показало наличие различных ТОБ.У обследованных нами пациентов встречались 9 ТОБ. Обращает внимание тот факт, что у больных с ЭФГЭРБ достоверно реже по сравнению с больными, страдающими НФГЭРБ встречался гармоничный ТОБ и достоверно чаще регистрировались патологические ТОБ. Гармоничный ТОБ регистрировался у 23 (38,3%) человек. Из патологических ТОБ обнаруживались тревожный - у 13 (21,7%), неврастенический - у 8 (13,3%), меланхолический - у 6 (10%), ипохондрический - у 3 (5%), эйфорический - у 3 (5%), эргопатический - у 2 (3,3%) человек, паранойяльный - у 1 (1,7%) пациента, анозогностический - у 1 (1,7%) пациента.

Также у пациентов с ЭФГЭРБ значительно чаще регистрировались депрессивные и тревожные расстройства, по сравнению с группой больных, страдающих НФГЭРБ. При этом выраженность тревоги и депрессии у лиц, страдающих ЭФГЭРБ, была большей, по сравнению с группой больных с НФГЭРБ. Легкие депрессивные расстройства констатировались у 25 (41,7%) и умеренные - у 7 (11,7%) пациентов. У 24 (40%) пациентов с ЭФГЭРБ определялся низкий уровень тревожности, у 23 (38,3%) - средний уровень, у 9 (15%) - высокий уровень в соответствии со шкалой Ч. Спилбергера.

Все изучаемые показатели КЖ у пациентов с ЭФГЭРБ были значительно ниже, по сравнению с таковыми в группе практически здоровых лиц и больных, страдающих НФГЭРБ. У пациентов с ЭФГЭРБ, также как и при НФГЭРБ на КЖ влияли ощущение изжоги, отрыжка, синдром рефлюксной боли в грудной клетке, тревожные и депрессивные расстройства. Выявлены корреляционные связи между изжогой и составляющими факторами КЖ, степень которых варьировала от 0,75 до 0,84. Между тревожностью и составляющими КЖ от 0,74 до 0,79; между депрессивными расстройствами и составляющими КЖ от 0,72 до 0,76. Меньшая степень корреляционных связей обнаруживалась между синдромом рефлюксной боли в грудной клетки и составляющими КЖ, варьирующая от 0,69 до 0,75 и, соответственно, между отрыжкой и составляющими КЖ - от 0,66 до 0,71. Полученные данные, характеризующие КЖ, показывают зависимость факторов, ответственных за физическую активность пациентов, от возможных психических изменений. Суммарный уровень депрессии у пациентов с ЭФГЭРБ оценивался в 58,5±2,2 баллов; суммарный уровень тревожности - в 43,6±1,7 баллов, что достоверно превышает значение уровня тревожности и депрессии в группе практически здоровых пациентов и пациентов с НФГЭРБ.

ЭФГЭРБ ассоциировалась с более низкими цифрами базального рН, в сравнении с таковыми при неэрозивной форме заболевания. При ЭФГЭРБ цифры рН в нижнем сегменте пищевода достоверно ниже таковых при НФГЭРБ. Значительно чаще при ЭФГЭРБ определяется гиперхлоргидрия желудка и достоверно реже нормохлоргидрия. Вместе с тем, гипохлоргидрия и отсутствие регистраций снижения рН в нижней трети пищевода меньше 4 у 5 (8,3%) больных с ЭФГЭРБ позволяет высказать мнение об участии в развитии заболевания, в ряде случаев, щелочного рефлюкса. Среднее значение рН в нижней трети пищевода составило 2,36 ± 0,38, что также являлось достоверно более низким по сравнению с аналогичным показателем у пациентов с НФГЭРБ.

У пациентов с ЭФГЭРБ определялось достоверное увеличение численности МТ-продуцирующих клеток слизистой оболочки нижней трети пищевода, по сравнению с группой практически здоровых и пациентов с НФГЭРБ, что свидетельствует о напряженности компенсаторных механизмов клеточной регуляции, в ответ на гиперплазию и гиперфункцию NO-синтаз-иммунопозитивных клеток. Увеличение количества МТ-продуцирующих клеток при ЭФГЭРБ сочеталось со значительным снижением их электронно-оптической плотности, отражающей степень насыщенности гранулами. У пациентов с ЭФГЭРБ определялись гиперплазия и гиперфункция NO-синтаз-продуцирующих клеток, в значительной степени превышающие показатели больных с неэрозивной формой заболевания. В группе лиц с ЭФГЭРБ диагностировалась высокая экспрессия молекулы р53 эпителиальными клетками нижней трети пищевода, превышающая таковую у практически здоровых и больных, страдающих неэрозивной формой заболевания.

При проведении корреляционного анализа выявлены связи между интенсивностью изжоги и количеством NO-синтаз-иммунопозитивных клеток (r=0,86), интенсивностью отрыжкиотрыжки и количеством NO-синтаз-иммунопозитивных клеток (r=0,81), значениями внутрипищеводного рН и количеством NO-синтаз-иммунопозитивных клеток пищевода (r=0,67). Полученные данные показывают, что избыточный синтез NO у пациентов с ЭФГЭРБ способствует снижению тонуса НПС, дисфункции моторной деятельности верхних отделов пищеварительной трубки и усилению кислотно-пептической агрессии в пищеводе. Вместе с тем, гиперплазия и гиперфункция NO-синтаз-иммунопозитивных клеток пищевода индуцирует нарушение процессов клеточного гомеостаза эпителиоцитов СОП. Показано, что избыточная продукция NO ассоциируется с повышенной экспрессией р53 (r=0,73), что указывает на роль ДЭС в регуляции процессов клеточного обновления в ЖКТ.

В 1 подгруппе спустя 8 недель после назначение лечения отмечено сохранение изжоги у 11 (36,7%) пациентов. При этом после еды и в горизонтальном положении изжога констатировалась у 7 (23,3%) больных, 4 (13,3%) пациента жаловались на ощущение изжоги и натощак. Отрыжка воздухом сохранялась у 6 (20%), кислая отрыжка у 5 (16,7%), боль в эпигастрии под мечевидным отростком определялась у 8 (26,7%), боль в правом подреберье у 2 (6,7%), боль в нижних отделах живота у 2 (6,7%)пациентов, слюнотечение у 1 (3,3%) больного,боль за грудиной при приеме пищи у 1 (3,3%) больного. На фоне лечения омепразолом в дозе 20 мг 1 раз в сутки отмечалась достоверное снижение основных показателей по шкалам ВАШ и Likert в течение 8 недель. Тем не менее, сохранение остаточной клинической симптоматики у 11 (36,7%) больных позволило говорить о рефрактерности ЭФГЭРБ к назначенному лечению. Для купирования указанной симптоматики назначалась двойная доза омепразола (по 20 мг 2 раза в сутки) в сочетании с дибикором (по 500 мг 2 раза в сутки). После дополнительной 4 недельной сочетанной терапии (омепразол в удвоенной дозировке + дибикор по 500 мг 2 раза в сутки) удавалось купировать остаточную клиническую симптоматику у 9 (30%) пациентов 1 подгруппы. У пациентов, чувствительных к проводимой терапии омепразолом, время полного купирования клинической симптоматики составило 5,87±0,56 дней.

Во 2 подгруппе пациентов с ЭФГЭРБ, принимающих лечение омепразолом в дозе 20 мг в сутки в сочетании с дибикором (500 мг 2 раза в сутки), эффективность терапевтического вмешательства была значительно выше. Так, спустя 8 недель от начала лечения, изжога, беспокоящая после еды и/или в горизонтальном положении, отмечалась лишь у 3 (10%) пациентов подгруппы; отрыжка воздухом определялась у 2 (6,7%), кислая отрыжка у 2 (6,7%), боль в эпигастральной области у 2 (6,7%), боль в нижних отделах живота у 3 (10%) пациентов. Во 2 подгруппе пациентов отмечалось достоверно большее снижение баллов по шкале Likert, по всем изучаемым клиническим признакам, и счета по шкале ВАШ, по сравнению с таковыми у пациентов 1 подгруппы. У пациентов чувствительных к изолированной терапии омепразолом полное купирование клинической симптоматики отмечалось уже через 3,56±0,42 дня.