Двум пациентам с рефрактерным к назначенному лечению заболеванию спустя 8 недель добавлялась удвоенная доза ИПП (омепразол по 20 мг 2 раза в сутки) и дибикор в дозе 500 мг 2 раза в сутки, что позволило купировать резидуальную клиническую симптоматику ЭФГЭРБ в течение последующих 4 недель терапии.
Спустя 8 недель после начала лечения у больных обеих подгрупп с ЭФГЭРБ определялось повышение всех составляющих КЖ, снижение уровня тревоги и депрессии. У пациентов, принимающих лечение с дибикором, исследуемые параметры КЖ достоверно превосходили таковые у больных, лечившихся омепразолом. При этом уровень тревоги (по шкале Спилбергера) и депрессии (по шкале Цунга) в группе пациентов изолированно принимающих омепразол был достоверно выше по сравнению с подгруппой больных, принимающих лечение с дибикором. Резидуальная клиническая симптоматика при ЭФГЭРБ, также как и в группе пациентов с НФГЭРБ снижает все исследуемые показатели КЖ, что создает фон для индукции тревоги и депрессии. Достижение клинической ремиссии практически у всей подгруппы пациентов, принимающих терапию сдибикором, позволяет достичь достоверно более высокого КЖ, значительно более выраженного снижения уровня тревожности и депрессии, по сравнению с подгруппой, изолированно принимающих омепразол.
Спустя 8 недель от начала вмешательства, у больных с ЭФГЭРБ, получающих лечение с дибикором отмечалось достоверное увеличение количества и оптической плотности МТ-продуцирующих клеток, уменьшение численности и оптической плотности NO-синтаз-иммунопозитивных клеток и снижение экспрессии молекулы р53, в значительной мере более выраженные по сравнению с подгруппой больных, принимающих схему лечения, включающую только омепразол (таблица 2).
Таблица 2. Иммуногистохимическая характеристика эпителиоцитов пищевода, иммунопозитивных к NO-синтазе, и р53 у пациентов с ЭФГЭРБ различных подгрупп до назначения лечения и спустя 8 недель
|
Признак |
Практически здоровые N=30 |
Больные с ЭФГЭРБ в периоде обострения (N=60) |
Больные с ЭФГЭРБ в периоде ремиссии (N=60) |
|||
|
I подгруппа |
II подгруппа |
I подгруппа |
II подгруппа |
|||
|
ЭФГЭРБ n=30 |
ЭФГЭРБ n=30 |
ЭФГЭРБ n=30 |
ЭФГЭРБ n=30 |
|||
|
Кол-во МТ-иммунопозитивных клеток (на 1 мм2) |
131,3±3,2 |
142,6±3,6* |
144,6±3,7* |
144,2±3,8 |
155,27±4,1*** |
|
|
OptD МТ-иммунопозитивных клеток, Ед |
0,79±0,06 |
0,23±0,06* |
0,21±0,05* |
0,41±0,06** |
0,58±0,08*** |
|
|
Кол-во NO-синтаз-иммунопозитивных клеток (на 1 мм2) |
40,7±1,8 |
91,1±2,2* |
92,3±2,2* |
53,1±2,3** |
44,2±2,0*** |
|
|
OptDNО-иммунопозитивных клеток, Ед |
0,41±0,03 |
0,86±0,06* |
0,84±0,06* |
0,67±0,06** |
0,58±0,05*** |
|
|
Кол-во р53-иммунопозитивных клеток (на 1 мм2) |
5,8±0,5 |
19,4±1,2* |
20,2±1,3* |
14,2±1,1** |
11,1±0,9*** |
Примечание: МТ-продуцирующие клетки; расчеты клеток приведены на мм2 СОП; «*» - показатели имеют достоверные различия со значениями в группе практически здоровых лиц (р<0,05); «**» - показатели имеют достоверные различия (р<0,05) с соответствующими значениями, предшествующими лечению; «***» - показатели имеют достоверные различия (р<0,05) с соответствующими значениями 1 подгруппы, принимающих монотерапиюомепразолом.
Критерием положительного исхода терапии ГЭРБ явилось отсутствие остаточной клинической симптоматики, нормализация КЖ. Напротив, неудовлетворительный результат лечения определялся у пациентов с сохранением резидуальной клинической симптоматики и КЖ ниже контрольного значения в группе практически здоровых лиц.
Оценка результатов лечения в подгруппах пациентов с НФГЭРБ
· У пациентов подгруппы опыта (30 человек) ожидаемый положительный результату28 (93,3%) человек- отсутствие резидуальной клинической симптоматики; вероятный неудовлетворительный исход - сохранение резидуальной клинической симптоматики - у 2 (6,7%)человек.
· У пациентов группы контроля (30 человек) - ожидаемый положительный результат 17 (56,7%) человек -отсутствие резидуальной клинической симптоматики; вероятный неудовлетворительный исход - сохранение резидуальной клинической симптоматики - у 13 (43,3%)человек.
ЧИЛ=2/30?0,067?6,7%; ЧИК=13/30=0,433=43,3%; САР=/ЧИЛ-ЧИК/=/0,067-0,433/=0,367?0,37?37%; СОР=/ЧИЛ-ЧИК/ЧИК?0,37/0,43=0,86=86%; ЧБНЛ = 1/САР=1/0,37?2,7; ОШ = (2/28)/(13/17)=0,071/0,764?0,09.
Представленные показатели доказывают, что схема лечения обострения НФГЭРБ с дибикором оказывает клинически значимый положительный эффект, что находит отражение в показателях СОР, составляющим 86%, ОШ, равном ? 0,09. Значение ЧБНЛ равное 2,7 показывает возможность преодоления рефрактерности НФГЭРБ к лечению ИПП у каждого второго или третьего пациентапри назначении схемы лечения обострения заболевания с дибикором. Все это обосновывает необходимость применения исследуемого препарата с позиции медицины доказательств.
Оценка результатов лечения в подгруппах пациентов с ЭФГЭРБ
· У пациентов подгруппы опыта (30 человек) ожидаемый положительный результат у 27 (90%) человек - отсутствие остаточной клинической симптоматики; вероятный неудовлетворительный исход - сохранение резидуальной клинической симптоматики у 3 (10%) человек.
· У пациентов группы контроля (30 человек) - ожидаемый положительный результат у 19 (63,3%) человек- отсутствие резидуальной клинической симптоматики; вероятный неудовлетворительный исход - сохранение остаточной клинической симптоматики у 11 (36,7%) человек.
ЧИЛ=3/30?0,1=10%; ЧИК=11/30=0,367=36,7%?37%; САР=/ЧИЛ-ЧИК/=/0,10-0,367/?0,267?27%; СОР=/ЧИЛ-ЧИК/ЧИК?0,27/0,37=0,73=73%; ЧБНЛ = 1/САР=1/0,27=3,7; ОШ = (3/27)/(11/19)=0,111/0,579?0,191.
Представленные показатели доказывают, что схема лечения ЭФГЭРБ с дибикором оказывает клинически значимый положительный эффект, что находит отражение в показателях СОР, составляющим 73%, ОШ, равном ? 0,19. Значение ЧБНЛ, равное 3,7 показывает возможность преодоления рефрактерности к лечению ИПП у каждого третьего или четвертого пациента с ЭФГЭРБ при назначении схемы лечения обострения заболевания с дибикором. Все это обосновывает необходимость применения исследуемого препарата с позиции медицины доказательств.
Группа пациентов с ПБ представлена 30 пациентами в возрасте от 39 до 65 лет. В среднем, 52,8±2,9 года. Среди обследованных было 19 мужчин и 11 женщин. В группе пациентов с ПБ наблюдались достоверно более длительные, по сравнению с ЭФГЭРБ и НФГЭРБ сроки заболевания. Так, средняядлительность заболевания у лиц с ПБ составила 8,83±0,74 года. Продолжительность заболевания от 2 до 5 лет определялась у 5 (16,7%) пациентов; у 25 (83,3%) человек анамнез заболевания был более 5 лет, из них у 11 (36,7%) свыше 10-летнего периода. Частота обострений ГЭРБ 2 раза в год определялось у 12 (40%) пациентов, чаще 2 раз в год у 18 (60%) больных с ПБ. В группе пациентов с ПБ курильщиков было 14 (46,7%) пациентов, что соответствовало частоте встречаемости курения у пациентов в группе ЭФГЭРБ и достоверно превышало регистрацию факта курения у больных с НФГЭРБ.
С ПБ ассоциируется наличие интенсивной и ночной изжоги, одинофагии, дисфагии, слюнотечения, кашля, осиплости голоса, продолжительный анамнез ГЭРБ (более 5 лет), избыточная масса тела, ожирение, курение, мужской пол и возраст старше 50 лет. Показано, что ПБ развивается на фоне ЭФГЭРБ. При ПБ регистрируется прогрессирующее истощение и гипоплазия МТ-продуцирующих клеток, на фоне нарастающей гиперплазии NO-синтаз-продуцирующих клеток и экспрессии молекулы р53 (таблица 3).
Таблица 3. Компьютерный анализ микроскопических изображений клеток, иммунопозитивных к МТ, NO-синтазе и молекуле р53 в ПБ и различных формах ГЭРБ
|
МТ-, NO-синтаз-продуцирующие, р53-иммунопозитивные клетки |
Практически здоровые лица (n=30) |
НФГЭРБ (n=60) |
ЭФГЭРБ (n=60) |
ПБ (n=30) |
|
|
МТ-ммунопозитивные клетки (на 1 мм2) (М±m) |
131,3±3,2 |
129,5±2,9 |
143,6±3,2** |
97,6±2,8*** |
|
|
Оптическая плотность МТ-иммунопозитивных клеток (OptD, Ед) |
0,79±0,06 |
0,52±0,05* |
0,22±0,04** |
0,23±0,04 |
|
|
Количество NО-иммунопозитивных клеток (на 1 мм2) (М±m) |
40,7±1,8 |
58,9±2,6* |
91,7±3,9** |
123,8±4,2*** |
|
|
Оптическая плотность NО-иммунопозитивных клеток (OptD, Ед) |
0,41±0,03 |
0,62±0,05* |
0,84±0,07** |
0,81±0,06 |
|
|
Кол-во р53-иммунопозитивных клеток (на 1 мм2) (М±m) |
5,8±0,5 |
15,2±0,8* |
19,8±1,1** |
35,7±1,4*** |
Примечание: МТ-продуцирующие клетки; знаком «*» показана достоверность различий (Р<0,05) по сравнению с практически здоровыми; знаком «**» показана достоверность различий (Р<0,05) по отношению к группе НФГЭРБ; знаком «***» показана достоверность различий (Р<0,05) по отношению к ЭФГЭРБ.
Проведенные исследования позволяют сделать вывод о том, что гипоплазия МТ-продуцирующих и гиперплазия NO-синтаз-иммунопозитивных клеток является ранним признаком прогрессирования ЭФГЭРБ в ПБ, что может быть использовано с целью прогнозирования течения эрозивного эзофагита. Таким образом, ПБ является стадией развития единого патологического процесса, следующей за эрозивной формой рефлюкс-эзофагита, тогда как ЭФГЭРБ является стадией, развивающейся из НФГЭРБ.
Выводы
1. Клинико-инструментальные и морфологические проявления ГЭРБ зависят от формы заболевания (неэрозивная - или эрозивная форма ГЭРБ). В отличие от неэрозивной формы, при эрозивной форме ГЭРБ достоверно чаще регистрируется продолжительный анамнез заболевания (более 4 лет), интенсивная и ночная изжога, одинофагия, дисфагия, слюнотечение, кашель, осиплость голоса, высокий уровень тревожных и депрессивных расстройств, высокая частота обострений, избыточная масса тела, ожирение, курение и преобладание лиц мужского пола. При неэрозивной форме ГЭРБ реже встречается недостаточность нижнего пищеводного сфинктера и грыжи пищеводного отверстия диафрагмы. При неэрозивной форме ГЭРБ качество жизни выше, чем у пациентов с эрозивной формой ГЭРБ по большинству исследуемых показателей, чаще диагностируется гармоничный тип отношения к болезни. Высокая степень снижения рН в дистальном отделе пищевода и гиперхлогидрия желудка более характерны для эрозивной формы ГЭРБ. Кишечная метаплазия и дисплазия слизистой дистального отдела пищевода встречаются только при эрозивной форме ГЭРБ.
2. В основе достижения ремиссии у пациентов с ГЭРБ лежит увеличение функциональной активности МТ-продуцирующих клеток, уменьшения количества и функциональной активности клеток, синтезирующих NO, снижение экспрессии р53, не достигающих значения нормальных величин. В периоде ремиссии ГЭРБ отмечается гипофункция нейроэндокринных клеток пищевода, продуцирующих МТ, гиперплазия и гиперфункции клеток, секретирующих NO, поддерживающие моторно-эвакуаторные нарушения пищевода, нарушение клеточного гомеостаза эпителиоцитовслизистой оболочки пищевода, выраженного в повышении экспрессии молекулы р53. Все выше перечисленное служит основой хронизации и прогрессирования патологического процесса в слизистой оболочке пищевода у пациентов с ГЭРБ.
3. Неэрозивная форма ГЭРБ, эрозивная форма ГЭРБ и ПБ являются стадиями одного последовательно развивающегося патологического процесса, сопровождающимся прогрессирующим изменением функциональной морфологии эпителиоцитов пищевода, продуцирующих МТ и NO с соответствующим повышением экспрессии молекулы р53.Формирование ГЭРБ связано с функциональным истощением клеток пищевода, продуцирующих МТ, гиперплазией и гиперфункцией эпителиоцитов пищевода, синтезирующих NO, нарушением экспрессии молекулы р53, достоверно более выраженных у пациентов с эрозивной формой заболевания. Развитие ПБ связано с возрастом пациентов с ГЭРБ более 50 лет (r=0,78), длительностью течения ГЭРБ (r=0,83), прогрессирующими гипофункцией и гипоплазией МТ-продуцирующих клеток (r=-0,71), гиперфункцией и гиперплазией NO-синтаз-иммунопозитивных клеток (r=0,79), нарастанием экспрессии молекулы р53 (r=0,92).
4. В подгруппах пациентов с ГЭРБ, получающих лечение с препаратом таурина (дибикор), наблюдается более высокий уровень восстановления функциональной морфологии МТ-продуцирующих, NO-синтаз-продуцирующих клеток и экспрессии молекулы р53, по сравнению с подгруппами больных, получающих монотерапию с омепразолом, что определяеткачество достижения ремиссии, как при неэрозивной форме ГЭРБ, так и при эрозивной форме ГЭРБ.
5. Применение в схемах лечения препарата таурина снижает резистентность ГЭРБ к лечению ингибиторами протонной помпы. В подгруппах пациентов с ГЭРБ, получающих лечение с таурином (дибикор), клиническое улучшение достигалось значительно быстрее и сопровождалось достоверно более высоким повышением качества жизни, снижением тревожности и депрессивных расстройств. Снижение относительного риска неблагоприятного исхода (сохранение клинической симптоматики у пациентов с НФГЭРБ) на 86%, достижение уровня отношения шансов 0,09 и ЧБНЛ ? 2,7 позволяют говорить о высокой эффективности препарата таурина (дибикор) в схеме лечения обострения неэрозивной формы ГЭРБ. Снижение относительного риска неблагоприятного исхода (сохранение клинической симптоматики у пациентов с эрозивной формы ГЭРБ) на 73%, достижение уровня отношения шансов 0,19 и ЧБНЛ ? 3,7 позволяют говорить о высокой эффективности таурина в схеме лечения обострения эрозивной формы ГЭРБ.
Практические рекомендации
1. Интенсивная и ночная изжога, одинофагия, дисфагия, высокий уровень тревожно-депрессивных расстройств, слюнотечение, кашель, осиплость голоса, продолжительный анамнез ГЭРБ (более 5 лет), избыточная масса тела, ожирение, курение, мужской пол и возраст старше 50 лет ассоциируются с ПБ, что определяет необходимость выполнения скринингового исследования (фиброэзофагогастродуоденоскопия, хромоэзофагоскопия, биопсия эпителия слизистой дистального отдела пищевода) в данной группе пациентов.