Дипломная (вкр): Синтез новых гетероциклических соединений взаимодействием N, N-бинуклеофилов с карбонильными соединениями

Синтез новых гетероциклических соединений взаимодействием N, N-бинуклеофилов с карбонильными соединениями

МИНИСТЕРСТВО ОБРАЗОВАНИЯ И НАУКИ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования

«КУБАНСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ»

(ФГБОУ ВПО «КубГУ»)

Кафедра органической химии и технологий

Допустить к защите в ГАК

Заведующий кафедрой

д-р хим. наук, профессор

__________ В.Д. Стрелков

________________2013г.

ВЫПУСКНАЯ КВАЛИФИКАЦИОННАЯ (ДИПЛОМНАЯ) РАБОТА

Синтез новых гетероциклических соединений взаимодействием N, N-бинуклеофилов с карбонильными соединениями

Работу выполнила __________________________________ М.А. Осташко

Факультет химии и высоких технологий, ОФО

Специальность «Химия» - 020101.65

Научный руководитель

канд. хим. наук,

доц._______________________________________________ К.С. Пушкарева

(подпись, дата)Нормоконтролер,

Преподаватель ___________ __________________ ________ А.В. Беспалов

Краснодар 2013

Реферат

Дипломная работа 66 страниц, 43 источника, 9 таблиц, приложение содержит 19 рисунков.

В приложении представлены данные ИК, РСА, ЯМР 1Н, 13С-спектров полученных соединений.

Гетероциклические соединения, кислород и азот содержащие соединения, Амид антраниловой кислоты, ФормилБензойный кислота, 4-оксохиназолин, 3,4-дигидрохиназолин, 2,3-дигидро - 4(1Н) хиназолинон, 5Н-изоиндоло [2,1-а] хиназолин -5,11 (6,6аН) - дион,2-(4-оксотетрогидро хиназолин-2-ил)-5’-нитро бензойная кислота

Объектом настоящего исследования являются некоторые производные хиназолинов, представляющие интерес как биологически активные соединения.

Цель данного исследования - поиск альтернативных способов синтеза и получение новых производных хиназолина, являющихся перспективными моделями как в теоретическом плане, так и в плане их практического использования.

Исследована реакция антраниламида с ароматическими альдегидами в воде и в уксусной кислоте.

Показано, что реакция антраниламида с орто-формил бензойными кислотами в воде протекает с образованием моноциклизации, в уксусной кислоте с бициклизацией молекул.

Получено13 новых соединений

Оглавление

Введение

.Литературный обзор

.1 Хиназолины и методы их синтеза

.2.1 Синтез 4-оксохиназолинов

.2.2 Синтез 3,4-дигидрохиназолинов

.2.3 Химические свойства хиназолинов и их производных

.3 Синтез 1,3-кислород и азотсодержащих 5-и 6-членных аннелированных гетероциклических систем.

.4 Цели и задачи исследований

. Обсуждение результатов

.1 Синтез замещенных 2,3-дигидро - 4(1Н) хиназолинонов

.2 Синтез 5Н-изоиндоло [2,1-а] хиназолин -5,11 (6,6аН)-дионов гетероциклизацией антраниламида с замещенными формилбензойными кислотами.

. Экспериментальная часть

.1 Методы анализа

.1.1 Спектральные методы

.1.2 Тонкослойная хроматография

.2 Рентгеноструктурный анализ

.3 Методы синтеза исходных веществ

.3.1 Синтез амида антраниловой кислоты

.3.2 Синтез 2-формилбензойных кислот

.4 Синтез целевых соединений

.4.1 Синтез 2-(2-гидрокси -5-нитрофенил-)2,3-дигидро-4(1Н) хиназолинона (2с).

.4.2 Синтез 2-(4-оксотетрогидро хиназолин-2-ил)-5’-нитробензойная кислота)(2`b)

.4.3 Синтез 9-нитро-5Н-изоиндоло[2,1-а]хиназолин-5,11(6, 6аН) - дион (3b)

.4.4 Синтез 9-нитро-5Н- изоиндоло[2,1-а]хиназолин-5,11- диона (4b)

Выводы

Список использованных источников

Приложение А

Приложение Б

Приложение В

Приложение Г

Введение

Химия 1,3-гетероциклических соединений циклогексана и их различных производных является одним из важных, интересных разделов органической химии и интенсивно развивается в последнее время. Это связано с широким диапазоном их полезного действия в качестве биологических веществ и активных комплексообразующих соединений. В отличие от хорошо изученных 1,3-оксазинов и пиримидинов, их бензопроизводные-бензоксазины и хинозалины изучены недостаточно, хотя подобные системы известны еще с конца XXI века. В патентной литературе имеются данные о ярко выраженной фармакологической и пестицидной активности производных 4Н-3,1-бензаксазинов, хиназолинов их солей в сочетании с низкой токсичностью(LD>2500 мг/кг). Пиримидиновый цикл, входящий в структуру последних, является одним из основных составных фрагментов в составе молекул многих лекарственных соединений, например сульфазина, пентоксила, метилтиоурацила, витамина В1, фолиевой кислоты. Кроме того, изучение механизмов гетероциклизации производных-3,1-бензаксазинов и их N-гетероаналогов- 3,4-дигидрохиназолинов, введение в их структуры новых функций, определение зависимостей между строением и свойствами веществ - важно для развития общей теории химии гетероциклических соединений.

1.Литературный обзор

.1 Хиназолины и методы их синтеза

Хиназолины, представляют собой бициклические ароматические системы, состоящие из аннелированныхбензольного и пиримидиновых ядер. Изучение этих соединений целесообразно и в химическом и в прикладном отношениях, как веществ, обладающих широким спектром биологической активности[1-3].

Для образования хиназолинов в качестве исходных соединений используют производные о-аминобензальдегида или о-аминоацетофенона. Циклизация гетероцикла осуществляется аммиаком в присутствии этилового спирта [4,5] по уравнению:

Катализируемый медью синтез хиназолиновых производных конденсацией типа Ульмана и анаэробным окислением приведен на схеме [6]:

Предполагаемый механизм синтеза данной реакции:

Мягкая и эффективная конденсация, для синтеза хиназолинов (N-арилирование Ульмана) в отсутствии лиганда, катализируется медью [7]:

Хиназолиниевые соли получаются при нагревании тетрафторбората и других солей арилдиазония с нитрилами [8]

1.2.1 Синтез 4-оксохиназолинов

Общие синтетические подходы для получения 4-оксохиназолинов исходят из антраниловой кислоты[9-11] или ее простых производных: N-ацильных производных амидов[10-12], амидоуретанов[12], о-аминобензонитрилов [13].

Реакция антраниловой кислоты с амидами идет через образование N-ацилантраниловой кислоты, ее амида и замыкание кольца с потерей воды [14,15].

Так же получают из замещенного метилантранилата [16]:

1-метил

R2-пропаргил

Синтез 2-алкиламино хиназолин -4(3Н) - она осуществляется через циклокарбонилирование с использованием микроволнового облучения [17]:

В работе [18] проведеноднореактный трехкомпанентный синтез 4(3Н)-хиназолинов из бензилгалогенидов, изатового ангидрида и первичных аминов:

Механизм данной реакции:

Взаимодействие антраниловой кислоты с изоцианатами изучено авторами[19]:

Реакцией бензаксазинонов с аминами проведена [4]:

Известен способ получения производных хиназолинов из соответствующих бензоксазинов [20-25].

Взаимодействие антраниламида с замещенными ацетиленами (по правилу Марковникова двойное гидрохлорирование) [26]

1.2.2 Синтез 3,4-дигидрохиназолинов

Из дигидропроизводных хиназалинов наиболее распространены 3,4-дигидрохиназолины. Отмечено [27], что 3,4 дигидропроизводные могут существовать в равновесии с таутомерной 1,4-дигидроформой. Однако,1,4- дигидрохиназолины удается получить только в тех случаях, когда положения 1,2 заняты алкильными и арильными группами.

В работе [28] описано взаимодействие 1,3-диаминов с карбоновыми кислотами.

Получение 2-метил-3,4-дигидрохиназолинов осуществляется взаимодействием ацетонитрила и гидрохлорида, о-хлорметиланилина в присутствии хлорного олова [8]:

Кроме того, 3,4-дигидрохиназолины получают селективным восстановлением хиназолинового цикла в реакциях с магний органическими соединениями и с рядом нуклеофилов,

а так же восстановительной циклизацией производных N-ацил-о-нитробензиламина [27].

1.2.3 Химические свойства хиназолинов и их производных

Хиназолины в отличае от других бензодиазинов имеют высоколокализованную 3,4 связь, по которой происходит реакции гидратации и реакции нуклеофильного присоединения с различными нуклеофилами [29].

Хиназолины и дигидрохиназолины являются органическими основаниями, которые протонируются в водных кислотах, катион хиназолина обратимо присоединяют воду по кратной связи. Степень гидратации хиназолина существенно зависиткак от заместителей в положениях 2 и 4 хиназолинового кольца, таки в его ароматическом кольце [25].

Кроме воды, по 3, 4 связи (в связи с ее локализацией) возможно присоединение других нуклеофилов с образованием устойчивых аддуктов,

которые в растворе могут существовать в двух таутомерных формах [15].

Хиназолины реагируют с алкилфенилмагнийгалогенидами, образуя продукты моноалкилирования -4-алкил-3,4-дигидрохиназолины[15].

Из реакции замещения хиназолина известны электрофильное замещение в ароматическое ядро и реакция окисления.

Реакция нитрования хиназолина нитрющей смесью дает с выходом 56% 6-нитрохиназолин [22].

Нуклеофильное замещение в хиназолинах в основном представлено замещением атома галогена в 4-ом и 2-ом положениях гетероцикла. Причем 4-хлор-хиназолин по реакционной способности значительно превосходит 2-изомер, что объясняется высокой резонансной стабильностью переходного состояния [15].

Кроме хлора, уходящей группой может выступать 4-трихлорметильная, обмениваемая на метоксигруппу [30]. Описано так же и прямое аминирование хиназолина амидом натрия в положение 4 [15].

Протоны алкильных групп в 2 или 4-положениях в хиназолинах имеют кислый характер. На примере 2-метилхиназолина известна конденсация (по типу конденсации Кляйзена) по метильной группе в щелочной среде с диэтиловым эфиром щавелевой кислоты [27].

Для 3,4-дигидрохиназолинов известна реакция метилирования иодистым метилом по атому N с образованием иодметилатов [27].

В ряде работ [21,30] представлены некоторые спектральные характеристики и данные масс-спектраметрического распада 3,4-дигидро-хиназхолин-4-онов. Приводится сведения о фармакологической и фунгицидной [30]активности ряда представителей этого класса соединений.

1.3 Синтез 1,3-кислород и азотсодержащих 5-и 6-членных аннелированных гетероциклических систем

В литературе[31] описаны реакцииформилбензойных кислот ( ФБК) с рядом бинуклеофилов. Так реакции с 2-(1-аминоалкил) фенолами и 2-аминофенил (диэтил-,дифенил)карбинолами, приводят соответственно к 10Н-изоиндоло[1,2-b][1,3],бензаксозин-12(4bH)-онам и 5Н-изоиндоло[2,1-a][3,1]бензаксозин-11(6аH)-онам. Среди последних выявлены соединения с пестицидной активностью.

В работах [37-41] описаны различные продукты взаимодействия ФБК с ФДА (о-фенилендиамин). При кипячении в метаноле при эквимолярных соотношениях реагентов и кислом катализе, получено соединение I, [32].

Соединение II получено при кипячении в бензоле в присутствии толуолсульфокислоты (ТСК, катализатор) и азеотропной отгонки воды продукт II, [33]. Авторы [34] кипячением исходных регентов в толуоле (12часов) в присутствии ТСК синтезировали соответствующие дегидропроизводные III. Кроме того для получения соединения III использовались различные варианты проведения реакций ФДА с фталевым ангидридом: кипячение эквимолярных количествреагентов в н-амиловом спирте [35], сплавление их без растворителя [36] или при микроволновом облучении [37].

Для получения IV в литературе описаны способы основанные на циклизации N-(2-дибромометилбензоил) антраниловой кислоты, окислении 1Н-изондоло [2,1-a]индол -11-карбоксиальдегида [35], пиролизе производных N-бензилбензизоксазолонов [38]. Образвание 5Н-изоиндоло [2,1-a ]хиназолин-5, 11(6,6аН)-дионов (V) возможно путем взаимодействия ФБК с антраниламидом в кипящем толуоле в присутствии ТСК , с азеотропной отгонкой воды [39]. Авторами получен изоиндолохиназолиндион (V) по новой трехкомпанентной реакции, включающей взаимодействие изового ангидрида с ФБК и ацетатом аммония, в качестве катализатора использовалась замещенная безводная сульфоновая кислота (CSA). При замене в этих превращениях ацетата аммония на амины различного строения, образуются соответствующие 6-замещенные изоиндолхиназолиндионы, молекулярная структура которых на примере 6-(п-хлорофенил)метил5Н-изоиндоло[2,1-a]хиназолин-5,11(6,6аН)-диона подтверждена методом рентгеноструктурного анализа.

В работе [40], исходя из 2-ацетилбензойной кислоты, антраниловой кислоты и антраниламида описано получение 6а-метил -5Н-изоиндоло [2,1-a][3,1]бензаксозин -5,11 (6aH)-диона(VII) и 6а-метил-5Н-изоиндоло[2,1a]хиназолин -5,11(6,6аН)-диона (VIII), причем в последнем случае доказывается образование структуры VIII, а не IX.

.4 Цели и задачи исследований

Хиназолиновые системы обладают ароматическим характером. Наличие двух эндоциклических атомов азота пиридинового типа обуславливает специфические свойства хиназолинов, которые частично представлены в обзоре. 3,4-Дигидрохиназолины в литературе мало описаны. В связи с этим синтез и исследование строения новых, ранее неизвестных производных хиназолина представляет большой интерес как с точки зрения биологической активности так и в теоретическом плане.