Дипломная (вкр): Синтез новых гетероциклических соединений взаимодействием N, N-бинуклеофилов с карбонильными соединениями

Таблица 9- Результаты эксперемента по гомоядерной (спектр NOESY) и гетероядерной корреляции(HMQC и HMBC) для соединения 3с.

Отсутствие корреляции между сигналом протона N-H и сигналом атома 13С(1) ароматического цикла, расположенным при 119.99 м.д., не подтверждает линеарную структуру. В линеарной структуре (В) данная корреляция должна была бы быть достаточно интенсивной. Однако, найдена корреляция между протоном N-H и сигналом четвертичного 13С(14) при 120.5 м.д., которая как раз и подтверждает ангулярную структуру исследуемого соединения. Найденные корреляции позволили произвести надежное отнесение остальных сигналов и сделать выбор в пользу ангулярной структуры 3с.

Рисунок 1 - Гомоядерная и гетероядерная корреляции для соединения 3e

Для достоверного выбора между линеарным (В О,О-цис) и ангулярным (С О,О-транс) строением изомера изоиндолхиназолиндионов 3 нами был выращен кристалл и проведен рентгеноструктурный анализ одного из представителей этого ряда соединений -8-бромо-5Н-изоиндоло [2,1-а] хиназолин -5,11 (6,6аН)-диона(3е). Общий вид этой молекулы приведен на рисунке 2. Из рисунка 2 видно, что согласно данным РСА соединение 3е является ангулярным изомером (С).

Рисунок 2- Структура молекулы- 9-бромо-5Н-изоиндоло[2,1-а]хиназолин-5,11(6, 6аН)-диона

В гетероциклическом скелете (коре) молекулы имеется единственный sp3-гибридизированный атом-углерод С(8), в конечном итоге он и определяет стереостроение молекулы в целом. Молекула 8-бромоизоиндолхиназолиндиона (3е) не плоская и может быть описана набором трех пересекающихся плоскостей. Бензольное кольцо С(10)…С(15) и прилежащие к нему атомы С(9), N(1) и N(2) составляют плоскость 1(среднее отклонение атомов от плоскости составляет 0.0323 Ǻ). Атом С(8) выходит из этой плоскости на 0.4223Ǻ и вместе с атомами N(1) и N(2) образует плоскость 2. Угол между плоскостями 1 и 2 равен 143.7О. Изоиндольный фрагмент молекулы (атомыС(1)…С(8) и N(1)) плоский (плоскость 3, среднее отклонение атомов от плоскости равно 0.382 Ǻ). Угол между плоскостями 2 и 3 равен 127.4О. Такая геометрия гетероцикла обеспечивает отсутствие угловых напряжений тетраэдрического атома углерода С(8) и плоское тригональное окружение у обоих атомов азота.

Обработка соединения 3b перекисью водорода приводит к окислению хинизолинонового фрагмента с образованием соединения 4b. Строение соединения подтверждено данными ИК и ПМР спектроскопии. В ИК спектре появляется дополнительная полоса поглощения валентного колебания С=Nсвязи, которая отсутствует в соединении 3b, а так же в области 3500-3200 см -1 отсутствуют валентные колебания NHсвязи. В ПМР спектре полученного соединения отсутствует пик поглощения при 6.41 м.д. соответствующий протону 6а, а так же сигналпри 9.33 м.д., относящийся к протону аминогруппы.

Из литературных источников известно, что тетрациклические конденсированные структуры, содержащие аннелированный изоиндолоновый фрагмент, распространены в природе и обладают широким спектром биологической активности. Поэтому, полученные нами соединения (3a-d, g), проходили лабораторные испытания на пестицидную активность во Всероссийском Научно - Исследовательском институте биологической защиты растений (ВНИИБЗР, г. Краснодар) из результатов этих исследований следует, что изоиндоло [2,1-а] хиназолиндионы (3a,d,f) проявили антидотную активность по отношению к гербициду гормонального действия 2,4 - дихлорфеноксиуксусной кислоты (2,4 -Д) на проростках подсолнечника. В настоящее время проводятся полевые испытания этих соединений. После чего будет ясно о возможности использования их в качестве антидотов при возделывании подсолнечника.

3. Экспериментальная часть

3.1.Методы анализа

Для исследований применяли физико-химические методы анализа -ИК-спектроскопию, тонкослойную хроматографию, спектроскопию ЯМР 1H,13C, элементный анализ и метод РСА.

.1.1 Спектральные методы

ИК спектры сняты на приборе Specord-71(в виде суспензии в вазелиновом масле) и SpectrumTwo (с насадкой НПВО). Спектры ЯМР 1Н и 13С синтезированных соединений(3a-g), гетеро- и гомоядерные корреляционные спектры HSQC, HMBC, NOESY иCOSY соединения 3с зарегистрированы на спектрометре Agilent 400/54. Спектры ЯМР 1Н остальных соединений - на приборах BrukerDR-500 и Bruker АМ-300 - внутренний стандарт - ТМС. Масс - спектры полученные на приборе VarianCH-6 с применением метода прямого ввода вещества в ионный источник при температуре 70 - 180°C и энергией ионизации электронов 70эВ. Элементный анализ выполнен на C,H,N-анализаторе Hewlett-PackardHP-185B. Температуры плавления измерены на нагревательном приборе StuartSNP 30.

.1.2 Тонкослойная хроматография

Контроль за прохождением реакции осуществляли методом ТСХ (на пластинах Silufol-254 в системах бензол ацетон, 4:1 и бензол этанол, 4:1для соединений, соответственно, 2b,d, 3a-g, 4b). Проявитель - пары йода.

.2 Рентгеноструктурный анализ

Рентгеноструктурное исследование соединения 3е. Бесцветные моноклинические кристаллы 8-бромо-5Н-изоиндоло [2,1a]хиназолин-5,11(6,6aH)-диона выращены кристаллизацией из ледяной уксусной кислоты при 20ОС: а=13.6774(12)Ǻ, b=7.4981(6)Ǻ, C=24.544(2)Ǻ, ά=90O, β=103.258(2)Oγ=90OV=2450.0(4) Ǻ3, M=329.15, z=8, dвыч=1.785г/см3, μ=3.357 мм-1F(000)=1312. Пространственная группа Р21/n. Размер кристалла: 0.55*0.23*0.15 мм3.РСА выполнен на автоматическом круговом дифрактометре CAD4(графический монохроматор,МоКά)-излучение, w-сканирование, 2θmax=24.98О. Получено 16959 отражений( 7136 независимое), R(int)=0.0555. Структура расшифрована прямым методом по комплексу программ SHELXTL [42] и уточнена в анизотронном (изотронном для атомов водорода) приближении для достижения факторов расходимости R1=0.0389 wR2=0.0925. Полный набор координат атомов депонирован в Кембриджском банке структурных данных. (CCDC 934695).

3.3 Методы синтеза исходных веществ

3.3.1 Синтез амида антраниловой кислоты

Получали методике аммонолиза сложных эфиров аммиаком. Эта реакция протекает как нуклеофильная атака основанием, (аммиаком), по электродифицитному атому углерода, в результате чего метоксигруппа как менее нуклеофильная замещается на аминогруппу[33].

.3.2 Синтез 2-формилбензойных кислот

2-формилбензойные кислоты были получены по методам, описанным в литературе [41].

3.4 Синтез целевых соединений

3.4.1 Синтез 2-(2-гидрокси -5-нитрофенил-)2,3-дигидро-4(1Н) хиназолинона (2с).

Метод (А). В трехгорлую колбу, снабженную механической мешалкой, термометром, помещают 4-5 мл уксусной кислоты, (растворитель и катализатор), 0,136г (ν=0,01моль) амида антраниловой кислоты и 0,167г (ν=0,01) альдегида 1с. При смешении реагентов наблюдают образование желтого осадка, который при нагревании реакционной смеси до 750С исчезает. Нагрев и перемешивание продолжается в течение 3 часов, контроль реакции осуществляется методом ТСХ. Затем смесь охлаждают, образовавшийся осадок промывают водой, сушат, перекристаллизовывают из спирта. Выход 0.22 г (75%)

Метод (Б). В реакционную колбу помещаем 4-5мл дистиллированной воды, 0,136г (ν=0,01моль) амида антраниловой кислоты и 0,167г (ν=0,01) альдегида 1с.Смесь перемешивают на кипящей водяной бане, в течение 3,5 часов. Наблюдаем выпадение желтого осадка. Затем смесь охлаждают, образовавшийся осадок отфильтровывают, сушат, перекристаллизовывают из спирта. Выход 0.20 г (68%)

Аналогично получают, по методу А и Б, соединения 2а и 2b.

3.4.2 Синтез 2-(4-оксотетрогидро хиназолин-2-ил)-5’-нитробензойная кислота)(2`b)

Смесь 1.95 г (0.01 моль) 5-нитро-2-формилбензойной кислоты (1`b) и 1.36 г (0.01 моль) амида антраниловой кислоты в 10 мл дистиллированной воды перемешивают при кипячении 2 ч. Образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают водой, сушат и перекристаллизовывают из спирта. Выход 1.90 г (84%).

Соединение 2`dполучены аналогично.

3.4.3 Синтез 9-нитро-5Н-изоиндоло[2,1-а]хиназолин-5,11(6, 6аН) - дион (3b)

(Метод А). Смесь 0.29 г (0.0015моль) ФБК (1`b) и 0,20 г (0.0015 моль) амида антраниловой кислоты в 15-20 мл уксусной кислоты. Смесь нагревают при перемешивании на водяной бане (70-75°C) 1.5-2 часа. По окончании реакции (контроль ТСХ), выпавший осадок отфильтровывают, перекристаллизовывают из спирта, сушат. Выход 0.31 г (72%).

Соединения 3а,3с-g получены аналогично.

(Метод Б) К 5 мл полифосфорной кислоты при перемешивании добавляют г (0.0015 моль) 2-(4-оксотетрагидрохиназолин-2-ил)-5’-нитробензойной кислоты (2`b). Смесь нагревают на водяной бане (70-75°C) 2 часа. Затем к охлажденной реакционной массе (ледяная баня) небольшими порциями добавляют 15 мл дистиллированной воды. Выпавший осадок экстрагируют хлористым метиленом, органический слой отделяют, растворитель отгоняют, осадок перекристаллизовывают из спирта. Выход 0.33 г (77%).

3.4.4 Синтез 9-нитро-5Н- изоиндоло[2,1-а]хиназолин-5,11- диона (4b)

Смесь состоящую из 0.44г (0.0015 моль) соединения 3b, 5мл ДМСО и 2 мл перекиси водорода, перемешивают при температуре 45ОС в течении 1,5-2 часов. Образовавшийся осадок выделяют и перекристаллизовывают из спирта. Выход 0.35 г (80%)

Выводы

1.      Проведен синтез антраниламида с ароматическими альдегидами в воде и в уксусной кислоте.

.        Установлено, что продукты взаимодействия антраниламида с ароматическими альдегидами, полученными как в воде так и в уксусной кислоте, являются одними и теми же соединениями.

.        Обнаружено, что реакция антраниламида с о-ФБК в воде протекает с образованием моноциклизации, в уксусной кислоте с бициклизацией молекул.

.        Получено 13 новых, ранее не описанных, конденсированных гетероароматических соединений.

.        Методами ИК, ЯМР 1Н и 13С, РСА и масс-спектроскопии доказано строение синтезированных соединений.

Результаты работы представлены в следующих публикациях

1.      Осташко М. А., Громачевская Е. В., Пушкарева К.С., Крапивин Г.Д. Синтез изоиндоло [2,1-а] - бензимидазолонов и - хиназолиндионов на основе замещенных 2-формилбензойных кислот. Тез. докл. на II Всерос. научной конф., с международным участием. «Успехи химии и комплексообразования»: Москва, Изд-во Росс. ун-та дружбы народов, 2012, 105с.

.        Осташко М. А., Громачевская Е. В., Пушкарева К. С. Синтез 5Н-изоиндоло [2,1a] хиназолин -5,11 (6,6aH)- дионов гетероциклизацией антраниламида с замещенными формилбензойными кислотами. Изучение структуры соединений. Тез. докл. на IV Открытой международной моложежной научно-практической конференции «Молодая наука-2013», посвященной Году охраны окружающей среды в Российской Федерации. Туапсе, 2013 (в печати).

.        Осташко М. А., Громачевская Е. В., Пушкарева К. С., Крапивин Г. Д. Синтез 5Н-изоиндоло [2,1a] хиназолин -5,11 (6,6aH)- дионов гетероциклизацией антраниламида с замещенными формилбензойными кислотами. Тез. докл. на III Международной конференции «Новые направления в химии гетероциклических соединений», г. Пятигорск, 17-21 сентября 2013 (в печати).

Список использованных источников

1.        Plecsia S. Synthesis and pharmacological study of some 3-(pyrazol-5-yl)-quinazolin-4(3H)-ones/S. Plecsia, M.L. Badjardi, D. Raffa // Eur. J. Med. Chem. - 1986. - №4. - P. 291-295.

2.        Iarhan R. Synthesys of some new 3-(2-benzothyazyl)-4H-Quinazolinnones as antifungal agents/ R. Iarhan ,B.J. Ral // J. Chem & Eng. Data. - 1986. - Т.31. - №4. - P. 501-502.

3.        Patent 459936 USA, HKU 514/529. Derivatives of (E)-3-(4-oxo-4H-quinazolin-3-yl) 2-propenamide /M. Carson, R.A. Mahieu, W.C. Nason // РЖХ. - 1987. -90150.

4.        Джилкрист Т. Химия гетероциклических соединений. - М.: Мир, 1996. - 329 с.

5.        Бартон Д. Общая органическая химия. Т.8. Азотсодержащие системы: Диазины и бензадиазины / Д. Бартон, У. Д. Оллис // Пер. с англ. Н. К. Кочеткова. - М.: 1985. - 167-168с.

6.        Wang С. Copper-Catalyzed Synthesis of Quinazoline Derivatives via Ullman-Type Coupling and Aerobic Oxidation / С. Wang, S. Li, H. Liu, Y. Jiang, H. Fu, // J. Org. Chem. - 2010. - Т.75. - P. 7936-7938.

7.        Linh V. T. Mild and efficient ligand-free copper-catalyzed condensation for the synthesis of quinazolines/ V.T. Linh, M. Morrow // Tetrahedron Letters. - 2010. - №51. - P. 758-760.

8.        Зильберман Е.Н. Реакции нитрилов. М.: Химия, 1972. - 267 с.

9.        Bernath G. Preparation and conformational study of partially saturated 3,1-benzoxazines, 3,1 benzoxazin-3-ones and 3, 1-benzoxazin-2-tiones / G. Bernath, G. Staser, A. E. Szabo. // Tetrahedron. - 1985. - V.41. - №7. - P. 1353-1356.

10.      Chaurasia N. R. Synthesys of some new 4(3H)quinazolines and as CNS depressants and antifungal agents/ N. R. Chaurasia, A.K. Sharma // J. Indian Chem. Soc.- 1985 -Т. 62. - №4. - P.308-309.

11.      Rao A.D. Synthes and biological activities of certain derivatives of 3-arly-4(3H)-quinazolinones / A. D. Rao, C.R. Shankar, P. B. Reddy // J. Indian Chem. Soc. - 1985. - Т.62. - №3. - P.234-237.

12.      Визгунова О.Л. Синтез перхлоратов 4(3Н)-хиназолинония на основе N-(2,3-диметилфенил)-антраниловой кислоты / О.Л. Визгунова , Ю.В. Кожевников, И.И. Градель и др. // Рукопись деп. ВВИНИТИ II.03.86,№1676.В. - Пермь, 1986. - 9с.

13.      Grout R. S. Cyclies Amidines. Part XIX. Refrrangement of quinazolinone ethers/ R. S.Grout, M. W. Partrige // J. Chem. Soc.-1960. - P.3546-3550.

14.      Taylor E. C. The pimerezation of 2-amino-5-nitrobenzonitrile/ E. C.Taylor, R. J. Knopf, A. L. Barror // J. Amer. Chem. Soc. - 1960. - Т.82. - P.3152.

15.      Бартон Д. Общая органическая химия. Т.8. Азотсодержащие системы: Диазины и бензадиазины. / Д. Бартон, У. Д. Оллис // Пер. с англ. Н. К. Кочеткова. - М.: 1985. - 160-185 с.

16.      Zeng L. Y. Three-Component Domino Synthesis of 2-Arylquinazoline-4-amines in One Pot by Activating an sp3 C-H Bond in a Nonmetal Catalytic Oxidation System / L.Y.Zeng, W. B.Yi, C. Cai // Eur. J. Org. Chem. - 2012. - P. 559-566.

17.      Roberts B. Molybdenum-mediated synthesis of quinazolin-4 (3H)-ones via cyclocarbonylation using microwave irradiation / B. Roberts, D. Liptrot, T. Luker, M. J. Stocks, C. Barber, N. Webb, R. Dods, B. Martin // Tetrahedron Letter. - 2011. - №52. - P. 3793-3796.

18.      Adib M. One-Pot Three-Component Synthesis of 4(3H)-Quinazolinones from Benzyl Halides, Isatoic Anhydride, and Primary Amines/ M. Adib, E. Sheikhi, R. H. Bijanzadeh // Synlett. -2012. - № 23. - P.85-88.

19.      Adib M. Solvent-free reaction between antranilic acids and isocyanides: A novel approach for the synthesis of 2-unsubstituted 4(3H)-quinazolinones / M. Adib, M. Karimzadeh, M. Mahdavi, E. Sheikhi, P. Mirzaei // Synlett. - 2011. -№ 6. - P.834-836.

20.      Козловская И.Н., Бадовская Л.А. Новые производные фурана на основе фурановых амидов. /И.Н. Козловская, Л. А. Бадовская // Тез. Докл. I Региональное совещание по хим. Реактивам республик средней Азии и Казахстана. Душанбе: 1986. - 110с.

21.      Ossman A.R. Synthesis of some new 4(3H)-quinazoline derivatives/A. R. Ossman, H. M. Safwat, M. A. Aziza // Indian J. Chem. - 1985. -V.24.-№3. - P.333-335.

22.      Salem M.A.I. Synthesis of some new 2-[2-(chlorbenzoyl)vinyl]-4H-3,1-quinazolin-4-one derivatives / M. A. I. Salem, E. A. Soliman // Egypt. J. Chem. - 1984. - V.27. - №6. - P.779-787.

23.      Shaukar C.R. Synthesys and biological activities of S-[n-[6,8-dibromo-2-methyl- 4(3H)-oxo-3-quinazolinyl]acetomido]-N-subsituted dithiocarbamates / С. R. Shaukar, A. Rao, P. B. Sattur // J. Chem. -1985. - №5. - P.580-582.

24.      Mohamed M.M. Synthesys and some reaction of 2-(α,β-naphtyl)-3,1-benzoksazin-(4H)-ones and 3-amino-2-( β-naphtyl)-quinazolin-4(3H)-one / M.M. Mohamed, A.A. EI-Khamary, S. El-Nagdy, S.W. Shoshaa // Indian J. Chem. -1986. - №2. - B25. - №7. - P.207-211.

25.      Padnaja J. Reaction of 2-alkyl-4H-napht[1,2-d][1,3]oxazin-4-ones with primary amines and Sohiff bases / J. Padnaja, M. Reddy, R. Satuanarayama // Indian J., Chem. - 1986. - №7. - P.712-715.

26.      Nitin T. P. Gold- and Platinum-Catalyzed Formal Markownikoff’s Double Hydroamination of Alkynes: A Rapid Access to Tetrahydroquinazolinones and Angularly-Fused Analogues Thereof / T. P. Nitin , R.D. Kavthe, V.S. Raut, V. S. Shinde, B. Sridhar // J. Org. Chem. - 2010. - V.75. - P.1277-1280.

27.      Гетероциклические соединения. Т.6. Под ред. Эльдерфильда / Пер.с англ. - М.: 1960. - 268-311с.

28.      Иванский В. И., Химия гетероциклических соединений. - М.: Высшая школа, 1978. - 322 с.

29.      Бартон Д. Общая органическая химия. Т.8. Азотсодержащие системы: Диазины и бензадиазины. / Д. Бартон, У. Д. Оллис // Пер. с англ. Н. К. Кочеткова. - М.: 1985. - 175-178 с.

30.      Пожарский А.Ф. Теоретические основы химии гетероциклов. - М.: Химия, 1985. - 278с.

31.      Практикум по органической химии Т.2. / Под ред. В.М. Потапова, С.В. Пономарева. М.: 1979. - 193-202с.

32.      Громачевская Е.В. Исследование в области 4H-3,1-бензоксазинов. 2. Синтез 2,4 -замещенных -1,2 - дигидро -4Н -3,1-бензоксазинов. / Е.В. Громачевская, В.Г. Кульневич, Т.П. Косулина, В. С. Пустоваров // ХГС. - 1988. - №6. - 842-847с.