Дипломная (вкр): Синтез новых гетероциклических соединений взаимодействием N, N-бинуклеофилов с карбонильными соединениями
Исходя из изложенного сформулированы следующие задачи исследований:
синтез новых ранее неизвестных производных 2,3-дигидро-4(1Н)-хиназолинонов и 5Н-изоиндоло[2,1-a]хиназолин-5,11(6,6аН)-дионов
установление строения новых ранее неизвестных производных 4Н-3,1-хиназолин(дион)ов
исследование биологической активности полученных соединений и возможные
пути применения полезных свойств новых синтезированных соединений.
2. Обсуждение результатов
.1 Синтез замещенных 2,3-дигидро - 4(1Н) хиназолинонов
Используя антраниламид как 1,3 N,N- бинуклеофил, нами проведена его
конденсация с ароматическими альдегидами: п-нитробезальдегидом, салициловым
альдегидом и 2-гидрокси-5-нитробензальдегидом(1а-с). Исходные вещества брались
в эквимолярных соотношениях, реакция проводилась при комнатной температуре в
концентрированной уксусной кислоте, которая использовалась как растворитель и
кислотный катализатор (схема 1).
Схема 1
Методом ЯМР 1Н в (DMSO), ИК-спектроскопией и масс-спектрометрией установлено, что при взаимодействии антраниламида с п-нитробензальдегидом (1b), салициловым альдегидом (1a) и 2-гидрокси-5-нитробензальдегидом(1с) образуются 2- замещенные 2,3- дигидро 4(1Н)- хиназолиноны (2a-с). Полученные данные приведены в таблицах 1 и 2.
Таблица 1 - Характеристика синтезированных соединений 2a-c
|
Соединение |
Брутто-Формула |
Найдено Вычислено,% |
Тп, С○ |
Rf (бензол+ацетон) |
Выход,% |
|||
|
|
|
C |
H |
N |
O |
|
|
|
|
2a |
C14H12N2O2 |
69,50 70,00 |
4,75 5,00 |
10,95 11,2 |
12,10 12,80 |
227 |
0,50 |
78 |
|
2b |
C14H11N3O3 |
62,15 62,45 |
4,35 4,40 |
15,25 15,61 |
17,35 17,84 |
193 |
0,53 |
79 |
|
2c |
C14H11N3O4 |
58,55 58,94 |
3,25 3,85 |
14,55 14,73 |
22,35 22,45 |
>260 |
0,33 |
75 |
Таблица 2 - Спектральные характеристики соединений 2а-с
|
Соединение |
ИК спектр,ν,см-1 |
Спектр ЯМР 1Н(DMSO-d6) |
М+, m/z |
|
|
|
|
Химический сдвиг,δ, м.д. |
КССВ,J, Гц |
|
|
2a |
3410(OH); 3287,3170(NH); 1647(C(O)-N<) |
5.95(1H,д,H-2);6.63(1H,д.д,H-7); 6.72(3H,м,H-8+Н6+NH-1); 6.81(1H,д,H-5); 7.10(1H,т.д,H-3’);7.18(1H,т.д,H-4’);7.26 (1H,д.д,H-2);7.57(1H,д.д,H-5’); 7.88 (1H,д, NH-3);9.93(1H,уш.с, ОН) |
3JCHNH=2,5; 3J7,8=7,1; 3J7,6=7,9; 3J5,6=7,2; 3J3’,4’=9,1; 3J3’,2’=8,0; 4J3’,5’=1,5; 3J3’,4’=8,6; 3J4’,5’=8,3; 4J4’,2’=1,2; 3J2’,3’=7,6; 3J5’,4’=7,8 |
240 |
|
2b |
3281,3177(NH); 1642(C(O)N<); 1524,1348(NO2) |
5.85(1H,д,H-2);6.66(1H,д.д,H-7); 6.72(1H,д,H-8); 7.23 (1H,д.д,H-6); 7.26(1H,уш.с,NН-1); 7.56 (1H,д,H-5);7.68(2H,д, H-2’+H-6’); 8.19 (2H,д, H-3’+H-5’); 8.47 (1H,д,NH-3) |
3JNHCH=3,6; 3J7,8=8,0; 3J7,6=7,2; 3J5,6=8,0; 3J2’,3’=3J5’,6’=8,6 |
- |
|
2c |
3329(OH); 3285,3187(NH); 1630(C(O)N<); 1529,1340(NO2) |
6.02(1H,c,H-2);6.68(1H,д.д,H-7); 6.77(1H,д,H-8);6.91(1H,уш.с, NН-1);7.02(1H,д,H-5’); 7.23(1H,д.д,H-6); 7.62(1H,д,H-5); 8.08(1H,д,H-4’); 8.14(1H,c,NH-3); 8.17(1H,c,H-2’); 11.80(11H,уш.с,O-H); |
3J7,8=7,6; 4J7,6=7,2; 3J4’,5’=8,8; 3J5,6=7,4 |
285 |
Для решения задач экологического характера в рамках программы «GreenChemical» нами осуществлены эти же реакции в воде при кипячении без катализатора. При этом продукты конденсации антраниламида с альдегидами (1a-c) идентичны (по физико-химическим и спектральным характеристикам) продуктам, полученным в уксусной кислоте (2a,c).
хиназолин синтез изоцианат антраниловый
2.2 Синтез 5Н-изоиндоло [2,1-а] хиназолин -5,11 (6,6аН)-дионов гетероциклизацией антраниламида с замещенными формилбензойными кислотами
В настоящее время проведены реакции взаимодействия антраниламида с
орто-формилбезойными кислотами (ФБК). Как и ранее мы решили осуществить эти
реакции, и в воде, и в уксусной кислоте (схема 2). При проведении реакции в
воде были получены хиназолиноновые производные бензойной кислоты (2`b,d), структура которых установлена спектральными методами
(табл. 3-5).
Схема 2
В
твердом состоянии, в соединениях 2`b и d, согласно
спектрам ИК, присутствуют полосы при 1707-1703 см-1 и 1686-1680 см-1,
относящиеся к валентным колебаниям С=О карбоксильной и амидной групп
соответственно, и полосы при 3368-3353 см-1 и 3256-3246 см-1 на фоне широкой
полосы поглощения валентных колебаний ОН группы, принадлежащие к валентным
колебаниям двух NH связей, что свидетельствует о наличии в молекулах 2`b,d
амино- и карбоксильных групп.
Таблица 3-Характеристика синтезированных соединений 2`b,d, полученных из воды
|
Соед. |
Брутто-Формула |
Найдено Вычислено,% |
Тпл, С○ |
Rf (бензол+ацетон) |
Выход,% |
|||
|
|
|
C |
H |
N |
Hal |
|
|
|
|
2`b |
C15H11N3O5 |
57,5 57,48 |
3,51 3,48 |
13,4 13,38 |
- |
229 |
0.25 |
62 |
|
2`d |
C15H11IN2O2 |
47,60 47,63 |
2,95 2,91 |
7,43 7,40 |
33,63 33,58 |
256 |
0.30 |
75 |
Однако в ЯМР 1Н спектрах (DMSO -
d6) протоны карбоксильной - и
аминогрупп исследуемых соединений не определяются. Это можно объяснить тем, что
диметилсульфоксид, используемый в качестве растворителя при снятии спектров ЯМР
1Н, являясь сильным основание, снимает кислый протон карбоксильной группы,
переводя ее в анионную форму. Возможно так же, что в растворе молекулы 2`b,d находятся в состоянии динамического равновесия между двумя
формами: нейтральной молекулой и ее биполярным ионом, что характерно для
аминокислот[43]. Видимо из-за достаточно быстрого обмена протонов указанных
групп, в шкале времени ЯМР, они не фиксируются в спектрах. В спектрах
присутствуют сигналы всех ароматических протонов систем A-B-C-D и A-B-X и дублеты протонов H-C2-N-H связанных общей вицинальной
константой равной 2,6 и 2,4 Гц (табл.4).
Таблица 4-Спектральные характеристики синтезированных соединений 2’b,d, полученных из воды
|
Соед. |
ИК спектр,ν,см-1 (KBr) |
Спектр ЯМР 1Н(DMSO-d6) |
М+, m\z |
|
|
|
|
Химический сдвиг,δ, м.д. |
КССВ,J, Гц |
|
|
2`b |
3352,3256(NH); 1707,1686(C=O); 1524,1348(NO2) |
6.65(1H,д,H-2); 6.67(1H,д.д,H-6); 6.71(1H,д,H-8); 7.21(1H,т.д,H-7); 7.60(1H,д.д,H-5); 7.88 (1H,д,H-3’); 8.12(1H,д,N-H);8.38 (1H,д,д,H-4’); 8.59(1H,д,Н-6’) |
3JNHC2H=2,6;3J6,7=7,5; 3J6,5=7,8; 3J8,7=8,1; 4J7,5=1,4; 3J3’,4’=8,7; 4J4’,6’=2,5 |
313 |
|
2`d |
3368,3246(NH); 1703, 1680(С=О); |
6.45(1H,д,H-2);6.65(1H,д,д,H-6); 6.70(1H,д,H-8); 7.19 (1H,т.д,H-7); 7.41(1H,д,Н-3’); 7.58 (1H,д,д,H-5); 7.92(1H,д,д, H-4); 8.99 (1H,д,N-H); 8.14 (1H,д,H-6’) |
3JNHC2H=2,4; 3J6,7=7,6; 3J6,5=7,7; 3J8,7=8,0; 3J7,5=1,5; 3J3’,4’=8,3; 4J4’,6’=1,8 |
394 |
Масс спектры соединений 2`b и 2`d содержат пики молекулярных ионов [M]+, начальная фрагментация которых
начинается с отщепления молекулы воды и образованием иона Ф1(табл. 5; схема 3).
Таблица 5-Масс спектры соединений 2’b,d, полученных из воды
|
Соединение |
m/z (Jотн, %) |
|
2`b |
313[M]+(4); 295(50); 294(100); 293(45); 265(18); 263(26); 248(18); 236(25); 219(13); 165(10); 146(18); 75(30) |
|
2`d |
394[M]+(7); 376(100); 375(40); 374(32); 349(12); 248(22);119(21); 929(18); 75(12) |
Схема 3
Взаимодействие эквимолярных количеств ряда ФБК 1a-g с антраниламидом
в уксусной кислоте одностадийно приводит к образованию
5Н-изоиндоло[2,1-а]хиназолин-5,11(6,6аН)-дионов 3a-g. Эти же
соединения(3b,d) можно получить при нагревании соединений 2`b,d в полифосфорной кислоте. Строение синтезированных соединений
подтверждено данными элементного анализа, ИК, ЯМР и масс-спектрами (табл. 6-8).
Таблица 6-Характеристика синтезированных соединений 3a-g, 4b, полученные из кислоты
|
Соед. |
Брутто-Формула |
Найдено Вычеслено,% |
Тпл, С○ |
Rf (бензол+ацетон) |
Выход,% |
|||||
|
|
|
C |
H |
N |
Hal |
|
|
|
||
|
3a |
C15H10N2O2 |
72.39 79.00 |
3.90 4.00 |
11.56 11.20 |
- |
257 |
0.54 |
80 |
||
|
3b |
C15H9N3O4 |
61.41 61.02 |
3.27 3.05 |
14.15 14.24 |
- |
213 |
0.10 |
72 |
||
|
3c |
C15H9N2ClO2 |
63.10 63.26 |
3.25 3.16 |
9.75 9.84 |
12.31 12.47 |
294 |
0.53 |
78 |
||
|
3d |
C15H9IN2O2 |
47.55 47.87 |
2.23 2.39 |
7.30 7.45 |
33.52 33.78 |
283 |
0.6 |
73 |
||
|
3e |
C15H9BrN2O2 |
54.75 54.71 |
2.35 2.74 |
8.63 8.51 |
24.07 24.32 |
266 |
0.56 |
80 |
||
|
3f |
С17H14N2O4 |
65.45 65.81 |
4.71 4.52 |
8.85 9.03 |
- |
299 |
0.15 |
52 |
||
|
3g |
С16H12N2O3 |
68.57 68.55 |
4.28 4.30 |
10 10.15 |
- |
297 |
0.52 |
80 |
||
|
4b* |
C15H7N3O4 |
61.43 61.42 |
2.38 2.39 |
14.33 14.32 |
- |
287 |
0.04 |
80 |
||
*вещество 4b полученное после обработки вещества 3b перекисью водорода.
Таблица 7-Спектральные характеристики синтезированных соединений 3a-g, 4b, полученные из кислоты
|
Соед. |
ИК спектр,ν,см-1 (KBr) |
Спектр ЯМР 1Н(DMSO-d6) |
М+, m\z |
|||||
|
|
|
Химический сдвиг,δ, м.д. |
КССВ,J, Гц |
|
||||
|
3a |
3170 (NH); 1720, 1680 (C=O) |
6.41 (1Н, с, H-6a);7.30 (1Н, д.д, H-9); 7.61 - 7.65 (2Н, м, H-8+Н-2); 7.72 (1Н, д.д, H-3); 7.84 (1Н, д, H-4); 7.90 (1Н, д, H-7); 7.98 (1Н, д, H-10); 8.08 (1Н, д, H-1); 9.33 (1Н, уш.с, N-H) |
3J2,3=7.5; 3J2,1=8.3; 3J3,4=7.9; 3J9,8=8.0; 3J9,10=8.1; 3J7,8=7.6 |
250 |
||||
|
3b |
3210 (NH); 1750, 1670 (C=O); 1510, 1330 (NO2) |
6.92 (1Н, д, H-6a);6.96 (1Н, д.д, H-2); 7.29 (1Н, д, H-4); 7.49 - 7.53 (2Н, м, H-1+Н-3); 7.87 (1Н, д, H-7); 8.61 (1Н, д.д, H-8); 8.76 (1Н, д, H-10); 9.01 (1Н, д, N-H)* |
3JСHNH=9.4; 3J3,2=7.7; 3J2,1=7.6; 3J4,3=8.5; 3J7,8=8.2; 4J8,10=2.1 |
295 |
||||
|
3c |
3210 (NH); 1710, 1676 (C=O) |
6.47 (1Н, с, H-6a);7.33 (1Н, д.д, H-2); 7.68 (1Н, д.д, H-3); 7.83 (1Н, д, H-8); 7.86 (1Н, с, H-10); 7.89 (1Н, д, H-7); 7.97 (1Н, д, H-4); 8.05 (1Н, д, H-1); 9.39 (1Н, с, N-H) |
3J2,1=3J7,8=8.0;3J3,2=7.6; 3J3,4=8.4 |
284 |
||||
|
3d |
3180 (NH); 1710, 1680 (C=O) |
6.45 (1Н, с, H-6a); 7.33 (1Н, т.д, H-3);7.67 (1Н, т.д, H-2);7.78 (1Н, д, H-10); 7.84 (1Н, д.д, H-9); 7.92 (1Н, д.д, H-4); 8.00 (1Н, д.д, H-1); 8.07 (1Н, д, H-7); 9.31 (1Н, с, N-H) |
3J2,3=7.5; 3J3,4=7.8; 4J3,1=1.0; 3J2,1=8.0; 4J4,2=1.5; 3J9,10=8.1; 4J9,7=1.6 |
376 |
||||
|
3e |
3200 (NH); 1730, 1680 (C=O) |
3.85 и 3.90 [6Н, два с, (ОСН3)2]; 6.25 (1Н, с, H-6a);7.21 (1Н, с, H-7); 7.25 (1Н, д.д, H-2); 7.40 (1Н, с, H-10); 7.60 (1Н, д.д, H-3); 7.88 (1Н, д, H-4); 7.98 (1Н, д, H-1);9.27 (1Н, уш.с, N-H) |
3J2,3=7.3; 3J3,4=6.5; 3J2,1=7.7 |
328 |
||||
|
3f |
3172 (NH); 1729, 1674 (C=O) |
6.39 (1Н, с, H-6a); 7.32 (1Н, д.д, H-2); 7.65 - 7.71 (2Н, м, H-3+Н-7); 7.98 (1Н, д, H-4); 8.06 (1Н, д, H-8); 8.09 (1Н, д, H-1); 8.14 (1Н, с, H-10); 8.96 (1Н, уш.с, N-H) |
3J2,1=3J3,2=3J4,3=8.3; 3J8,7=8.5 |
310 |
||||
|
3g |
3180(NH); 1710,1601(C=O) |
3.83(1H,c,H-CH3);6.41(1H,c,H-6a); 7.30(1H,д,д,H-8);7.32(1H,д,H-10); 7.33 (1H,д,д,H-2);7.66(1H,т,д,H-3); 7.77 (1H,д,H-7);7.93(1H,д,д,Н-1); 8.00(1Н,д, Н-4);9.33(1H,c, N-H) |
4J10,8=1,5; 4J7,8=8,2; 3J2,3=7,6; 4J3,1=1,5; 3J7,8=8,2; 3J1,2=7,7; 4J1,3=1,5; 3J4,3=8,0 |
280 |
||||
|
4b* |
1745 (C=O); 1512,1332 (NO2) |
7.55(1Н,т,Н-2), 7.67(1Н,д,Н-4); 7.83(1Н,т,Н-3); 7.96(1Н,д,Н-7); 8.16(1Н,д,Н-1); 8.55(1Н,д,д,Н-8); 8.63(1Н,д,Н-10) |
3J2,1=7,9; 3J2,3=7,55; 3J4,3=8,3; 4J3,2=7,55; 3J7,8=8,3 ;3J2,1=7,9; 3J8,7=8,3; 4J8,10=2,0; 4J10,8=2,0 |
293 |
||||
*вещество 4b полученное после
обработки вещества 3b перекисью
водорода.
В ИК спектрах этих продуктов присутствуют полосы колебаний всех
характеристических групп. Анализ масс-спектров свидетельствует о наличии во
всех образцах пиков молекулярных ионов.
Таблица 8 -Масс спектры соединений 3a-g, 4bполученные в кислоте
|
Соединение |
m/z (Jотн, %) |
|
3a |
250[M]+(41); 249(100); 222(28); 220(15); 192(6); 179(5); 146(6); 132(11); 130(45); 119(23); 102(13); 90(19); 77(37) |
|
3b |
295[M]+(25); 284(70); 293(51); 265(44); 263(50);249(40); 247(57); 236(43); 219(55); 191(33); 164(55); 146(70); 101(98); 90(100); 77(45) |
|
3c |
284[M]+(100);279 (72); 278 (7); 252 (15); 248(5); 236 (7); 195 (6); 191 (5); 181 (9), 119 (10); 107 (8); 76 (31) |
|
3d |
376[M]+(100); 375(45); 374(20); 295(25); 287(19); 249(25); 248(40); 222(10); 206(12); 191(12); 175(10); 119(13); 102(20); 90(29); 77(50) |
|
3e** |
328[M]+(13);328(100); 301(12); 249(25); 248(31); 208(53); 192(13); 182(18); 155 (21); 119(37); 103(20); 90(18); 77(9) |
|
3f |
310[M]+ (10); 309 (100); 308 (25);294 (10); 293 (13); 265 (32); 249 (29); 222 (10); 173 (25); 119 (12); 101 (18); 93 (13); 77 (12) |
|
3g |
280[M]+(100); 279 (72); 278 (7); 252 (15); 248 (5); 236 (7); 195 (6); 191 (5); 181 (9); 119 (10); 107 (8); 76 (31) |
|
4b* |
293[M]+(100); 292 (7); 265 (32); 247 (38); 230 (24); 219 (22); 202 (18); 164 (35); 146 (36); 116 (12); 101 (20); 95 (18); 63 (25); 50 (20); 43 (47) |
*вещество 4b полученное после обработки вещества 3b перекисью водорода.
**значения m\z ионов соединений 3е,3с рассчитаны
для легкого изотопа галогенов (79Br, 35Cl).
Следует отметить, что при получении изоиндолохиназолиндионов 3 не удается выделить промежуточные кислоты (А), поскольку их гетероциклизация в конечные продукты реакции протекает уже в уксусной кислоте. Можно предположить два направления этой циклизации: ацилирование по аминогруппе, либо по атому азота амидного фрагмента с образованием соединений 3 линеарного (В) или ангулярного (С) строения (схема 2).
Поскольку возможные изомеры В и С изоиндолохиназолиндионов 3а-g имеют одинаковые структурные фрагменты, данные спектров на ядрах 1Н либо 13С не позволяют сделать заключение по структуре исследуемых соединений, поэтому для продукта 3с нами были сняты двумерные спектры ЯМР гомоядерной (cosy, noesy) и гетероядерной1Н-13С корреляции через одну связь (HMQC) и через 2-3 связи HMBC.
Рассмотрение формул изомеров 3с показывает что в случае линеарного изомера 9-хлор-5Н- изоиндоло[2,1-а]хиназолин-5,11(6аН) - дион (3с, изомер В) следует ожидать пространственной близости протона фрагмента N-H с двумя ароматическими протонами H-1 и H-7, а в случае ангулярного изомера(3с, изомер С)- только с одним H-7. В NOESY спектре имеется только кросс-пик между сигналом протона фрагмента NH и сигналом Н-7 при 7.89 м.д., что свидетельствует в пользу ангулярного изомера структуры 3с. Другой кросс-пик указанного фрагмента N-H при 6.47 м.д. - прослеживается с сигналом протона Н-С6а. Дальнейшее подтверждение структуры изомера С следует из анализа данных спектра гетероядерной корреляции (табл.9, рис.1).