Дипломная (вкр): Синтез та властивості 4-заміщених 2-метилхіноліну

Синтез та властивості 4-заміщених 2-метилхіноліну

МІНІСТЕРСТВО ОСВІТИ І НАУКИ УКРАЇНИ

ЗАПОРІЗЬКИЙ НАЦІОНАЛЬНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

БІОЛОГІЧНИЙ ФАКУЛЬТЕТ

Кафедра хімії

Кваліфікаційна робота бакалавра

(освітній рівень)

на тему: Синтез та властивості 4-заміщених 2-метилхіноліну

РЕФЕРАТ

Об’єкт дослідження -4-заміщені 2-метилхіноліни.

Предметом дослідження є умови синтезу та фізико-хімічні властивості 4-заміщених 2-метилхінолінів.

Методи досліджень та апаратура - теоретичний, хімічний, розрахунковий, експериментальний; аналітичні та торсійні терези, водяна баня, хімічний посуд, термостат, прилад для визначення температури плавлення, хроматографічна камера, ІЧ-Фур’є спектрометр та спектрофотометр Hach Lange DR 2800.

Метою даної роботи є: дослідження умов синтезу 4-заміщених2-метилхінолінів, визначення  їх спектральних показників і квантово-хімічних констант.

Результати та їх новизна:  вперше визначено фізико-хімічні характеристики отриманих сполук, з’ясовано, що для даних сполук дослідження спектральних властивостей є інформативним методом. Визначення їх квантово-хімічних та фізико-хімічних констант дає змогу розрахувати найбільш реакційноздібну варіацію 4-заміщеного 2-метилхіноліну для подальшого моделювання біодоступних біологічно активних речовин на базі хіноліну.

СИНТЕЗ ХІНОЛІНУ, фІЗИКО-ХІМІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ 4-ЗАМІЩЕНИХ 2-МЕТИЛХІНОЛІНІВ, ТОНКОШАРОВА ХРОМОТОГРАФІЯ, ТЕМПЕРАТУРА ПЛАВЛЕННЯ, ЯКІСНІ РЕАКЦІЇ, СПЕКТАЛЬНИЙ АНАЛІЗ.

ABSTRACT

The object of study-4-substituted 2-methylquinolinesubject of research is the conditions of synthesis and physical-chemical properties of 4-substituted 2-methylquinoline.methods and apparatus - theoretical, chemical, calculated, experimental; analytical and torsion balance, water bath, chemical vessels, thermostat, apparatus for measuring melting point, chromatographic chamber, Fourier infrared spectrometer and spectrophotometer Hach Lange DR 2800.aim of this work is to study the conditions synthesis of 4-substituted 2-methylquinoline, determine their spectral indices and quantum chemical constants.

Results and newness: For the first time definedthe physical and chemical properties of the compounds obtained, it was found that these compoundsit was found that for these compounds research spectral properties it is informative method. Determination of quantum-chemical and physico-chemical constants allows to calculate the most reactionary capable variation of 4-substituted 2-methylquinoline for further modeling bioavailable biologically active substanceswhich based on quinoline.SYNTHESIS, PHYSICOCHEMICAL PROPERTIES OF 4-SUBSTITUTED 2-METHYLQUINOLINE, THIN-LAYER HROMOTOHRAFIYA, MELTING POINT, QUALITATIVE REACTIONS, SPECTRAL ANALYSIS.

ЗМІСТ

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ ПОЗНАЧЕНЬ, СИМВОЛІВ, ОДИНИЦЬ, СКОРОЧЕНЬ І ТЕРМІНІВ

ВСТУП

1. ОГЛЯД НАУКОВОЇ ЛІТЕРАТУРИ

1.1 Будова та властивості хіноліну

1.2Методи синтезу хіноліну

1.2.1 Утворення зв зв’язку С₍₃₎-С₍₄₎

1.2.2 Утворення зв зв’язку С₍₄₎-С_(4а)

1.3 Хімічні властивості хіноліну

1.4 Біологічно активні речовини на основі хіноліну

1.4.1 Хінін

1.4.2 Хінолони

2. МАТЕРІАЛИ ТА МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ

2.1 Об’єкт дослідження

2.2 Тонкошарова хроматографія

2.3 Капілярний метод визначення температури плавлення

2.4 Якісний аналіз функціональних груп

2.4.1Якісні реакції на ендоциклічний атом N в хіноліновому ядрі

2.4.2 Якісна реакція на Сульфур (реакція Фоля)

2.4.3 Якісна реакція на метильну групу (реакція Кневенагеля)

3. ЕКСПЕРИМЕНТАЛЬНА ЧАСТИНА

3.1 Квантово-хімічні розрахунки

3.2 Синтез алкоксизаміщених 4-тіохінолінів

3.3 Синтез пірроло[1,2-a]хіноліну та його похідних

3.4 Фізико-хімічні властивості алкоксизаміщених 4-тіохінолінів

4. ОХОРОНА ПРАЦІ

ВИСНОВКИ

ПЕРЕЛІК ПОСИЛАНЬПЕРЕЛІК УМОВНИХ ПОЗНАЧЕНЬ, СИМВОЛІВ, ОДИНИЦЬ, СКОРОЧЕНЬ І ТЕРМІНІВ

M_r - молекулярна маса

R - радикал

R_f- швидкість переміщення речовини при хроматографічному розділенні

год. - година

ІЧ - спектри - інфрачервоні спектри

мг - міліграм

с - секунда

ТШХ - тонкошарова хроматографія

УФ - спектри - ультрафіолетові спектри

хв. - хвилина

ВСТУП

Похідні гетероциклічної системи хіноліну з часу їх відкриття і до сьогоднішнього дня привертають до себе увагу багатьох дослідників.

Це обумовлено високою біологічною активністю природних та синтетичних представників цього гетероциклу. Значна кількість робіт вітчизняних та зарубіжних авторів присвячена дослідженню методів синтезу, фізико-хімічних і біологічних властивостей хіноліну та його похідних.

Особливу увагу приділяють синтезам на основі різноманітних похідних хіноліну, що спрямовані на отримання біологічно-активних сполук - нових лікарських, ветеринарних препаратів, а також пестицидів та аналітичних реагентів. Відомі в науковій літературі дані свідчать, що різні замісники по різному впливають на властивості новосинтезованих речовин.

На кафедрі хімії ЗНУ синтезуються  нові біологічно активні сполуки, які мають у своїй основі хінолін, акридин, піридин.

Під час синтезу нової сполуки виникає необхідність у встановлені її будови, фізичних та хімічних властивостей, основних констант. Такі задачі вирішуються за допомогою сучасних методів досліджень.

Дані, отримані в результаті багатостороннього аналізу, дозволяють запропонувати для невідомої сполуки за меншою мірою ковалентну структуру, а також дають можливість зробити висновки про відносну стехіометрію. Задачу встановлення будови можна вирішити шляхом вдалого підбору одного чи двох спектроскопічних методів, підтвердивши отримані дані простим хімічним тестом чи за допомогою визначення температури плавлення або кипіння, ліпофільності та інших фізико-хімічних характеристик.

Мета роботи: синтезувати 4-заміщенні2-метилхіноліни та визначити їх деякі фізико-хімічні показники.

Завдання:

         Проаналізувати літературні джерела на предмет синтезу та реакційної здібності 4-хлоро-2-метилхінолінів;

         Провести вивчення квантово-хімічних констант та дослідити реакційну здібність4-хлоро-2-метилхінолінів;

         Синтезувати  4-заміщенні 2-метилхіноліни та визначити їх деякі фізико-хімічні і спектральні показники;

За матеріалами проведених досліджень опубліковано тези «Роль цистеїну у біологічній активності 2(4)-меркаптохінолінів» (Молода наука 2017).

1. ОГЛЯД НАУКОВОЇ ЛІТЕРАТУРИ

.1 Будова та властивості хіноліну

Хінолін (бензо[b]піридин) - конденсована система, яка утворена ароматичним бензольним ядром і гетероциклічним піридиновим циклом; є одним з трьох можливих азанафталінів. Його біциклічна система вперше була запропонована Кьорнером (рис. 1.1).

Хінолін міститься в кам’яно-вугільній смолі, звідки може бути вилучений.

Наявність в молекулі хіноліну двох кілець - піридинового та бензольного - обумовлює особливості його хімічної взаємодії. В реакції нуклеофільного заміщення може вступати тільки піридинове кільце, в якому атака відбувається в положеннях 2 або 4. В реакціях електрофільного заміщення бензольне кільце легше піддається атаці ніж кільце піридину. Заміщення відбувається переважно в положенні 5 або 8 [3, 4].

Хінолін є частиною структури алкалоїду хініну, який володіє противомалярійною активністю. Саме цей факт вплинув на розробку і дослідження багаточисленних похідних хіноліну. В результаті синтезу і аналізу фізіологічної дії декількох тисяч похідних  бензо[b]піридину були розроблені наступні теоретичніобґрунтування:

.        Активний препарат повинен складатися з хінолінового ядра, яке містить атом хлору в сьомому положенні або  метоксигрупу (-ОСН₃) в шостому положенні (яка не є абсолютно необхідною для проявлення сполукою противомалярійної активності).

.        До хінолінового ядра повинен бути приєднаний боковий ланцюг через аміногрупу в четвертому або восьмому положеннях.

.        Боковий ланцюг повинен мати витягнуту (але не розгалужену) форму. В кінці аміногрупи атоми гідрогену можуть бути заміщені не менше, ніж етильними радикалами. В α-положенні по відношеннюдо аміногрупи може знаходитись метильний радикал [1, 2].

Дослідженнями останніх років доведено, що поєднання азотовмісного гетероциклу та карбонових або меркаптокарбонових кислот призводить до появи нових ефектів і посилення біологічної дії, зокрема здатності знижувати вміст продуктів вільнорадикального окиснення, проявляти виражений церебропротекторний та гепатопротекторний ефекти[5, 6].

1.2 Методи синтезу хіноліну

Існує багато різноманітних синтетичних методів побудови хінолінового ядра. В класичних методах в якості вихідних сполук використовують похідні бензолу, а піридинове кільце утворюється в результаті циклізації. Деякі сучасні методи засновані на використанні похідних піридину в якості вихідних сполук. Найважливішим етапом побудови хінолінової системи є циклізація замісника бензольного кільця за вільним орто-положенням. Подібний процес використовується в синтезах Скраупа, Дебнера-Міллера, Комба [7].

Основним в синтезі хінолінів є анелювання піридинового ядра до бензольного, тому розглядають два основних варіанта: утворення зв’язку між атомами С₍₃₎-С₍₄₎ і між атомами С₍₄₎-С_(4а).

1.2.1 Утворення зв’язку С₍₃₎-С₍₄₎

До даної групи методів належать синтези Фрідлендера, Пфітцингера, а також конденсація о-нітроарилбензилсульфонів з ефірами малеїнової (або фумарової) кислоти.

При виконанні синтезу Фрідлендера в якості вихідних речовин використовують о-ациланіліди і карбонільні сполуки, які містять метиленову групу (рис. 1.2).

Рисунок 1.2 - Схема синтезу хіноліну методом Фрідлендера

Напрямок циклізації залежить від умов реакції. В кислому середовищі карбонільна сполука реагує у вигляді нейтрального С₍₃₎-енолу, а у лужному - у вигляді С₍₁₎-енолят аніону. Аналогічні закономірності спостерігаються і при альдольній конденсації метилетилкетону в середовищах з різною кислотністю та основністю [8].

Так як о-ациланаліни важкодоступні, використовують конденсацію о-нітрокарбонільних попередників з активними метиленовими компонентами, після чого проводять відновну конденсацію (рис. 1.3).

Рисунок 1.3 - Схема конденсації о-нітрокарбонільних попередників

Синтез Пфітцингера полягає у лужному гідролітичному розкритті п’ятичленного кільця ізатину з наступною конденсацією утвореного аніону о-амінофенілгліоксилової кислоти з кетонами (рис. 1.4). Така конденсація протікає аналогічно синтезу Фрідлендера.

Рисунок 1.4 - Схема синтезу Пфітцингера

Конденсація о-нітроарилбензилсульфонів з еcтерами малеїнової (або фумарової) кислоти складається з декількох стадій і завершується утворенням N-оксиду 2,3-діетоксикарбонілхіноліну (рис. 1.5). Присутність у вихідній структурі сульфонільної групи дозволяє отримувати ароматичні структури без застосування додаткового окислення.

Рисунок 1.5 - Схема конденсації о-нітроарилбензилсульфонів з естерами малеїнової (або фумарової) кислоти

.2.2 Утворення зв’язку С₍₄₎-С_(4а)

Дану групу методів складають синтези Скраупа, Дебнера-Міллера, Комба, Конрада-Лімпаха-Кнорра.

Синтез Скраупа - конденсація ариламінів з α,β-ненасиченими карбонільними сполуками полягає в нагріванні аніліну з гліцерином і сульфатною кислотою, яка виступає дегідратуючим агентом і кислотним каталізатором (рис. 1.6). Дегідратація гліцерину призводить до утворення 

α,β-ненасиченого альдегіду - акролеїну. Наступним етапом є приєднання аніліну до активованого подвійного зв'язку акролеїну. Подальше електрофільне замикання циклу вимагає кислотного каталізу. Для окислення гідрованої структури, яка утворилася, використовують нітробензол тієї ж будови, що й вихідний анілін. Реакція сильно екзотермічна, тому зазвичай додають сповільнювач процесу - ферум (II) сульфат.

Рисунок 1.6 - Схема синтезу хіноліну методом Скраупа

Обмеженням методу є наявність в ароматичному субстраті ацидофобних груп. У якості дегідратуючих агентів можна використовувати не тільки нітробензени, а й інші окисники [7].

Модифікація Дебнера-Міллера полягає в тому, що замість акролеїну використовуються α,β-ненасичені альдегіди або кетони, що викликає більше число варіацій реакційних шляхів (рис. 1.7). У якості каталізатора використовують хлоридну кислоту і цинк (ІІ) хлорид. При цьому на першій стадії відбувається кротонова конденсація альдегіду з утворенням α,β-ненасиченого альдегіду, який потім реагує з аніліном.

Рисунок 1.7 - Схема модифікації Дебнера-Міллера

При такому варіанті проведення реакції немає потреби у використанні додаткового окисника, роль якого в даному випадку виконує вихідний альдегід [9, 10].

Синтез Комба полягає у конденсації ариламінів з 1,3-дикарбонільними сполуками (рис. 1.8). На першому етапі конструювання піридинового циклу молекули хіноліну відбувається утворення основи Шиффа. Дегідратація проміжної структури призводить до ароматизації.

Рисунок 1.8 - Схема синтезу Комбе

Особливістю синтезу Конрада-Лімпаха-Кнорра є використання β-кетоестерів в якості 1,3-дикарбонільних сполук (рис. 1.9).

Рисунок 1.9 - Схема синтезу Конрада-Лімпаха-Кнорра

При використанні ацетооцтового естеру в залежності від умов реакції можуть утворюватися 2-метилхінолони-4 або 4-метилхінолони-2. Атака аміногрупи карбонільної групи кетону є кінетично контрольованим процесом, який протікає при низьких температурах (приблизно 20 ⁰С). Наступне нагрівання супроводжується циклізацією і призводить до утворення 2-метилхінолонів-4. Атака за складноефірною групою є термодинамічно контрольованим процесом і відбувається при температурі 110-140 ⁰С; в результаті утворюються 4-метилхінолони-2 (рис. 1.10).

Рисунок 1.10 - Вплив умов реакції на продукти синтезу  Конрада-Лімпаха-Кнорра

У наведених вище методах синтезу хіноліну для мета-заміщених анілінів існують дві орто-позиції, які здатні піддаватися електрофільній атаці при циклізації. В результаті можливе утворення як 5-, так і 7-заміщених хінолінів. У деяких випадках серед продуктів реакції переважає один ізомер [7].

.3 Хімічні властивості хіноліну

Хінолін  ̶ основа, сильніша, ніж анілін, але слабкіша, ніж піридин,

рК_а = 4,9.

За хімічними властивостями хінолін нагадує піридин. Йому характерні реакції за участю гетероатома, реакції електрофільного та нуклеофільного заміщення атомів водню хінолінового ядра, а також реакції окиснення та відновлення [11, 13].

Реакції за гетероатомом.

За участю гетероатома хінолін, аналогічно піридину, утворює солі з сильними кислотами, алкіл- та ацилгалогенідами (рис. 1.11).

Рисунок 1.11 - Реакції хіноліну за гетероатомом

Реакції електрофільного та нуклеофільного заміщення.

Через електронно-акцепторний вплив гетероатома в молекулі хіноліну електронна густина зменшена у порівнянні з нафталіном  та розподілена нерівномірно: в піридиновому кільці вона менша, ніж у бензольному. Тому при дії електрофільних реагентів заміщення переважно йде за бензольним кільцем, при дії нуклеофільних- за піридиновим[12].

Реакції електрофільного заміщення в молекулі хіноліну проходять здебільшого в положеннях 5 і 8 (рис. 1.12). Так, при нітруванні нітруючою сумішшю утворюється суміш 5- і 8-нітрохінолінів, сульфування концентрованою сірчаною кислотою при 220 °С призводить до утворення 8-хінолінсульфокислоти, а при 300 °С - термодинамічно вигіднішої 6-хінолінсульфокислоти (за цих умов 5- і 8-ізомери перегруповуються в 6-ізомер) (рис. 1.12).