Дипломная (вкр): Синтез та властивості 4-заміщених 2-метилхіноліну

Рисунок 1.12- Реакції електрофільного заміщення у хіноліновому ядрі

В реакції нуклеофільного заміщенняхінолін вступає легше, ніж піридин. При цьому, як і в кільці піридину, нуклеофільній атаці піддається переважно положення 2. Так, при дії на хінолін амідом натрію в середовищі рідкого амоніаку утворюється 2-амінохінолін, з гідроксидом калію при 280-300 °С хінолін утворює 2-гідроксихінолін (рис. 1.13) [14, 15].

Рисунок 1.13- Реакції нуклеофільного заміщення в хіноліновому ядрі

Реакції відновлення і окиснення.

Відновлення хіноліну спочатку відбувається у піридиновому ядрі. При дії більшості відновників з високим виходом утворюється 1,2-дигідрохінолін, у присутності нікелю Ренея хінолін відновлюється воднем до 1,2,3,4-тетрагідрохіноліну. Каталітичне гідрування за жорстких умов торкається також бензольного кільця (рис. 1.14).

Рисунок 1.14- Реакції відновлення хіноліну

Окиснення хіноліну та його гомологів з замісниками в бензольному ядрі дією перманганатом калію в лужному середовищі супроводжується розщепленням бензольного кільця та приводить до утворення 2,3-піридиндикарбонової кислоти (хінолінова кислота) (рис. 1.15).

Рисунок 1.15- Реакції окиснення хіноліну

Для одержання похідних хіноліну найчастіше використовують синтез Скраупа, оскільки, змінюючи склад вихідних речовин для синтезу, можна одержати похідні різноманітної будови, наприклад, хінозол (8-оксихіноліну сульфат). Для цього конденсують попередньо отриманий 2-амінофенол з гліцерином у присутності сульфатної кислоти і окисників - нітробензолу або арсенатної кислоти H₃AsO₄ (рис. 1.16).

Рисунок 1.16- Добування сульфату 8-оксихіноліну синтезом Скраупа

Речовину можна одержати сульфуванням хіноліну з наступним сплавленням отриманого 8-сульфохіноліну з лугом [16-19].

1.4 Біологічноактивні речовини на основі хіноліну

Похідні хіноліну виявляють різноманітну фармакологічну дію і застосовуються як:

. Протималярійні засоби: похідне 4-амінохіноліну - хлорохін (хінгамін), похідні 8-амінохіноліну - хіноцид, плазмоцид та ін.

. Антисептичні й антибактеріальні засоби: похідні 8-оксихіноліну - хінозол, хініофон, нітроксолін, ентеросептол, хлорхінальдол та ін.

. Анестезуючий засіб: похідне 4-хінолінокарбонової кислоти - совкаїн (перкаїн) та ін.

. Ціанінові барвники застосовуються для сенсибілізації фотографічних емульсій(наприклад, етиловий червоний).

. 8-Гідроксихінолін (оксин) широко використовується в аналітичній хімії для виявлення багатьох металів, що утворюють з ним внутрішньокомплексні солі − оксинати(хелати) за рахунок участі вільної пари електронів нітрогену [20-23].

Біологічно активні речовини (БАР) - це сполуки, які внаслідок своїх фізико-хімічних властивостей мають певну специфічну активність і виконують, змінюють або впливають на каталітичну (ферменти, вітаміни, коферменти), енергетичну (вуглеводи, ліпіди), пластичну (вуглеводи, ліпіди, білки), регуляторну (гормони, пептиди) або інші функції в організмі.

1.4.1 Хінін

Алкалоїд, що міститься в корі різних видів хінного дерева. За хімічною будовою є [6'-метоксіхіноліл-(4')] - [5-вінілхінукліділ-(2)]-Карбінол (рис.1.17).

Рисунок 1.17 − Структура хініну

Місцева дія проявляється в роздратуванні тканин: при підшкірному введенні розчини солей хініну можуть викликати больові відчуття, а іноді і некротичні зміни. Резорбтивну дію проявляється в першу чергу зміною стану центральної нервової системи, серцево-судинної системи, мускулатури матки. Хінін може викликати пригнічення центральної нервової системи, стан оглушення, дзвін у вухах, головний біль, запаморочення; у великих дозах - порушення зору, а іноді втрату свідомості.

Хінолони − група синтетичних антибіотиків, що є похідними 4-хінолону і мають в своєму складі піперазиновий цикл. Частиною групи хінолонів є фторохінолони, що мають у своєму складі атоми фтору. Першим препаратом групи, що уперше застосований у клінічній практиці у 1962 році, є налідиксова кислота (рис. 1.18).

Рисунок 1.18 - Загальна структура хінолонів

2. МАТЕРІАЛИ ТА МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ

.1 Об’єкт дослідження

Об’єктом досліджень є 4-заміщених 2-метилхінолінів, похідні карбонових кислот на основі хінолінового циклу, синтезовані в лабораторії біотехнології ФАР Запорізького національного університету (рис. 2.1).

R₁= 6-ОСН₃,

R₂ =CH₃;H.

Рисунок 2.1- Загальна будова 4-заміщених 2-метилхінолінів

2.2 Тонкошарова хроматографія

Хроматографія (з грецьк. хромо-колір, графо-пишу) - високоефективний фізико-хімічний метод розділення і аналізу, в якому речовина розподіляється між двома фазами: рухомою і нерухомою.

Тонкошарова хроматографія (ТШХ), варіант хроматографії, заснований на відмінностівшвидкостіпереміщення компонентівсумішівплоскомутонкомушарі (товщина 0,1-0,5мм)сорбентуприїхньому русівпотоцірухомої фази(елюента). Остання являєсобою,якправило, рідину, протездійснений ігазовийваріантТШХ. Уякості сорбентіввикористовуютьдрібнозернистісилікагель,Аl2О3, целюлозу, крохмаль, поліамід, іонітита ін.Суспензіямицихсорбентівпокриваютьпластинкизі скла, фольги або пластику; длязакріпленняшарузастосовуютькрохмаль, гіпс або іншісполучні.Промисловістю випускаються готовіпластинкиз вжезакріпленимшаромсорбенту.Елюентамислужать зазвичайсумішіорганічного розчинника, водні розчиникислот, солей, комплексоутворюючихта ін речовин. Залежновід виборухроматографічної системи(складурухомої інерухомоїфаз)у поділіречовин  основну рольможутьгратипроцесиадсорбції, екстракції, іонного обміну,комплексоутворення. Напрактицічастореалізуютьсяодночаснодекількамеханізмів поділу.

Залежно від положення пластинки і напрями потоку елюента розрізняють висхідну, спадну і горизонтальну ТШХ. За технікою роботи виділяють фронтальний аналіз (коли рухомий фазою служить аналізована суміш) і зазвичай використовується елюційний варіант. Застосовують також "кругову" (коли аналізований розчин і розчинник послідовно подаються в центр пластинки) і "антикругову" ТШХ (коли аналізований розчин наноситься по колу і елюент переміщується від периферії до центру пластинки), ТШХ під тиском (коли розчинник під тиском пропускають через шар сорбенту, покритий щільно притиснутою поліетиленовою плівкою), а також ТШХ в умовах градієнта температури, складу сорбенту і т. п. При так званій двомірній ТШХ хроматографічний процес здійснюють послідовно в двох взаємно перпендикулярних напрямках з різних елюентів, що збільшує ефективність розділення. З цією ж метою застосовують багаторазове елюювання в одному напрямку.

У елюційному варіанті на шар сорбенту наносять краплі (об’ємом 1-5 мкл) аналізованого розчину і занурюють край пластинки в елюент, який знаходиться на дні герметично закритої скляної камери. Елюент просувається по шару сорбенту під дією капілярних і гравітаційних сил; аналізована суміш переміщується в тому ж напрямку. У результаті багаторазового повторення актів сорбції та десорбції відповідно до коефіцієнту розподілу в обраній системі компоненти поділяються і розташовуються на пластинці окремими зонами.

Післязавершенняпроцесупластинкувиймаютьз камери, висушують і проявляютьрозділені зониза власнимзабарвленнямабо післяобприскуванняїхрозчинамиреагентів, що утворюють забарвлені плями або плями, що флуоресцують, зкомпонентамирозділюваноїсуміші.Радіоактивніречовинивиявляютьавторадіографічно(експонуванням нарентгенівськуплівку,накладенунахроматографії,пластинку). Застосовуютьтакожбіологічні і ферментативніметодидетектування.Отриманакартинарозподілухроматографічних зонназиваєтьсяхроматограмою(рис. 2.1).

Положення хроматографічних зон на хроматограмі характеризує величина Rf - відношення шляху li, пройденого центром зони i-го компонента від лінії старту, до шляху l, пройденого елюентом: Rf = li/l. Величина Rf залежить від коефіцієнту розподілу (адсорбції) і від співвідношення обсягів рухомою і нерухомою фаз [20-23].

Рисунок 2.1 - Хроматограма, отримана при поділі суміші трьох компонентів методом тонкошарової хроматографії

Після розділення речовин необхідно виявити  їх на хроматограмі. Для виявлення безбарвних речовин, в першу чергу, слід скористатися фізичними методами,  заснованими на поглинанні світла і флуоресценції.  Для  виявлення речовин, що поглинають в УФ-області спектру, часто застосовують  пластинки  з шаром  сорбенту,  що містить флуоресціюючу речовину або оприскують хроматограму після розділення суміші розчином флуоресціюючої речовини. При опроміненні пластинки УФ−випромінюванням речовини, що поглинаються в цій області спектру, виявляються у вигляді темних  зон  (плям). Флуоресціювати в УФ−світлі здатна значна кількість речовин, отримані плями мають при цьому різний відтінок. Для виявлення флуоресціюючих речовин  або речовин, що поглинають в УФ−області спектру, використовують джерела  світла  з максимумами  випромінювання в області 254  і 365 нм. Окрім оптичних методів виявлення речовин, застосовують хімічні методи прояву хроматограм. До хімічних методів відноситься  використання «універсальних реагентів» і реагентів, вибірково реагуючих з певними функціональними групами визначуваних сполук [25, 26].

Метод запропонований Н.А. Ізмайловим і М.С. Шрайбером в 1938 р.

.3Капілярний метод визначення температури плавлення

Температура плавлення визначається як температура, при якій фазовий перехід з твердого до рідкого стану відбувається при атмосферному тиску і така температура ідеально відповідає температурі затвердіння.

При дослідженні будь-якої нової речовини бажано проводити одночасне визначення температури плавлення продукту реакції та вихідної речовини, що дасть змогу впевнитися у протіканні реакції [28].

Температуру плавлення органічних речовин визначають за допомогою капілярів. Попередньо слід заготувати капіляри, які можна створити зі скляних трубок. Капіляри повинні мати внутрішній діаметр в межах 0,5-0,8 мм і довжину в межах 70-90 мм, один з їх кінців має бути запаяним. Речовину висушують, подрібнюють і вводять до капіляру, для чого відкритим кінцем набирають її невелику кількість і, постукуючи, переміщують у запаяний кінець капіляру. Так повторюють до отримання на дні капіляру стовпчика речовини висотою 3-5 мм. Перед проведенням визначення температури плавлення капіляр з речовиною прикріплюють до термометра так, щоб стовпчик речовини знаходився на рівні середини ртутного резервуару термометра. Якщо речовина має температуру плавлення, що не перевищує 150 ⁰С, для прикріплення капіляра до термометра доцільно користуватися гумовими кільцями, нарізаними з гумової трубки невеликого діаметру. Термометр з капіляром вставляють у чисту суху пробірку (на відстані 0,5-1 см вище дна) за допомогою пробки з отвором. Пробірка з капіляром і термометром нагрівається у металевому блоці, при цьому через отвори в блоці за ними може проводитись спостереження. Зростання температури налаштовується на менш, ніж 1 К/хв. протягом всього плавлення. Визначаються початкова та кінцева температури плавлення. Загалом температура плавлення записується у вигляді інтервалу температур між початком та кінцем плавлення речовини [21,22].

2.4 Якісний аналіз функціональних груп

Якісний аналіз функціональних груп передбачає проведення якісних реакцій на атом Нітрогену в хіноліновому кільці, атом Сульфуру і на метильну групу (CH₃).

.4.1Якісні реакції на ендоциклічний атом N в хіноліновому ядрі

Присутність ендоциклічного Нітрогену в хіноліні можна визначити загальними алкалоїдними реактивами, які є комплексними сполуками:

-Бушарда - розчин йоду в калій йодиді К[І₃] - при взаємодії зі слабокислим водним розчином гетероциклічної сполуки утворюється бурий осад;

Майєра - розчин гідраргіум йодиду в калій йодиді К₂[HgІ₄] - при взаємодії зі слабокислим або нейтральним розчинами гетероциклічної сполуки утворюються осади білого або жовтуватого кольору;

Драгендорфа - розчин вісмут йодиду в калій йодиді К[ВіІ₄] - при взаємодії з кислим розчином гетероциклічної сполуки утворює аморфний (рідко кристалічний) осад помаранчево-червоного або цегляного кольору.

Реактиви групового осадження, які представляють собою комплексні сполуки, з досліджуваними сполуками утворюють осади, що є іонними асоціатами. В якості групового реактиву також використовують гетерополікислоти, а саме:

Зонненштейна - фосфорномолібденова кислота Н₇[Р(Мо₂О₇)₆]·Н₂О - утворюється осад жовтого кольору, який внаслідок відновлення молібденової кислоти через деякий час набуває синього або зеленого забарвлення;

Шейблера - фосфорновольфрамова кислота;

Бертрана - сіліцийвольфрамова кислота Нg[Si(W₂О₇)₆]·nН₂О - зі слабокислим водним розчином гетероциклічної сполуки утворюється характерний білий або жовтуватий дрібнокристалічний осад.

Методика проведення реакцій осадження.Декілька крапель досліджуваного розчину наносять на предметне скло та додають декілька крапель одного з реактивів групового осадження. Утворення осаду вказує на гетероциклічну сполуку [30, 31].

.4.2 Якісна реакція на Сульфур (реакція Фоля)

Реакція Фоля є якісною реакцією на атом Сульфуру. Принцип методу: при нагріванні досліджуваних речовин в лужному середовищі від них легко відщеплюється сірка у виді сірководню, який в лужному середовищі утворює натрій сульфід (рис. 2.2.).

Рисунок 2.2 - Схема реакції взаємодії (хінолін-4-ілтіо)карбонових кислот з натрій гідроксидом

Утворення натрій сульфіду можна підтвердити за допомогою іонів важких металів. Для виявлення атому Сульфуру можна використовувати          плюмбум (ІІ) ацетат, який при взаємодії з натрій гідроксидом утворює натрій плюмбіт. В свою чергу натрій плюмбіт, реагуючи з натрій сульфідом, призведе до утворення плюмбуму (ІІ) сульфіду - осаду чорного кольору (рис. 2.3).

Pb(CH₃COO)₂ + 2NaOH → Pb(ONa)₂ + 2CH₃COOH

Na₂S + Pb(ONa)₂ + 2H₂O → PbS↓ + 2NaOH

Рисунок 2.3 - Схема утворення плюмбум (ІІ) сульфіду

Методика проведення реакції Фоля.У пробірку наливають 1 мл досліджуваного розчину і додають 0,5 мл 20%-го розчину натрій гідроксиду. Суміш нагрівають до кипіння і додають 0,5 мл розчину плюмбум (ІІ) ацетату, спостерігають утворення сіро-чорного осаду [32, 33].

.4.3 Якісна реакція на метильну групу (реакція Кневенагеля)

Реакція Кневенагеля полягає у конденсації альдегідів або кетонів зі сполуками, які містять активну метильну групу, в присутності слабких основ з утворенням похідних етилену (рис. 2.4).

Виходи реакції досягають 60-80%. В реакцію вступають аліфатичні, ароматичні та гетероциклічні альдегіди. Кетони реагують складніше.

Рисунок 2.4 - Схема реакції Кневенагеля

При взаємодії аліфатичних або ароматичних альдегідів з кислотами, які містять активну метильну групу в α-положенні по відношенню до карбоксильної групи, в середовищі піридину (часто з додаванням піперидину) при температурі 100 ⁰С поряд з реакцією Кневенагеля протікає декарбоксилювання - модифікація Дебнера (рис. 2.5).

СН₃СНО + СН₂(СООН)₂ → СН₃СН=СНСООН + СО₂↑ + Н₂О

С₆Н₅СНО + CH₂(CN)COOH → C₆H₅CH=CHCN + СО₂ ↑+ Н₂О

Методика проведення реакції.Декілька крапель досліджуваного розчину наносять на предметне скло та додають по одній краплі натрій ацетату, концентрованої оцтової кислоти, бензальдегіду. Утворюється осад яскраво-жовтого кольору, який свідчить про наявність метильної групи. Вихідні речовини зазвичай нагрівають (не вище 100 ⁰С) в етанолі, бензолі або піридині. Іноді для протікання реакції достатньо простого змішування розчинів реагентів при кімнатній температурі [34, 35].

3. ЕКСПЕРИМЕНТАЛЬНА ЧАСТИНА

синтез квантовий хімічний хінолін