Статья: Современные достижения в диагностике и лечении рефрактерной формы гастроэзофагеальной рефлюксной болезни

Современные достижения в диагностике и лечении рефрактерной формы гастроэзофагеальной рефлюксной болезни

В.Т. Ивашкин

Аннотация

Цель обзора - представить современные данные о причинах, методах диагностики и способах лечения рефрактерной формы гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ).

Рефрактерная ГЭРБ - это сохранение типичных симптомов заболевания и/или неполное заживление слизистой оболочки пищевода на фоне приема стандартной дозы ингибиторов протонной помпы (ИПП) 1 раз в день в течение 8 нед. Причины отсутствия ответа на проводимое лечения делятся на связанные с пациентом, связанные с терапией, а также не имеющие связи с ГЭРБ. Диагностические подходы включают в себя проведение рентгенологического исследования пищевода и желудка, эзофагогастродуоденоскопии с биопсией, 24-часовой рН-импедансометрии, манометрии пищевода. В зависимости от причин отсутствия ответа на проводимую терапию, лечение может включать изменение образа жизни, удвоение дозы ИПП, замену ИПП на другой, добавление Н2-блокаторов гистаминовых рецепторов, прокинетиков, антацидов, альгинатов и адсорбентов. При неэффективности консервативного лечения возможно рассмотрение вопроса об альтернативных методах, таких как хирургическое лечение.

Рефрактерное течение ГЭРБ представляет собой серьезную клиническую проблему. Отсутствие ответа на 8-недельную терапию ИПП требует проведения тщательной дифференциальной диагностики с применением дополнительных методов обследования. Выявление причин рефрактерности к проводимой терапии позволяет оптимизировать подходы к ее преодолению и выбирать оптимальную тактику лечения.

Ключевые слова: гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, рефрактерные симптомы, ингибиторы протонной помпы.

Сведения об авторах:

Ивашкин Владимир Трофимович -- д.м.н., проф., акад. РАН, зав. каф. пропедевтики внутренних болезней и директор Клиники пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии им. В.Х. Василенко, Первый МГМУ им. И.М. Сеченова 

Маев Игорь Вениаминович - акад. РАН, д.м.н., проф., зав. каф. пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии МГМСУ им. А.И. Евдокимова

Трухманов Александр Сергеевич - д.м.н., проф. каф. пропедевтики внутренних болезней Первого МГМУ им. И.М. Сеченова

Контактная информация:

Румянцева Диана Евгеньевна - врач отделения гастроэнтерологии Клиники пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии им. В.Х. Василенко, Первый МГМУ им. И.М. Сеченова УКБ №2; e-mail: diana-ryazanceva(а)yandex.ru

Modern achievements in the diagnosis and treatment of the refractory gastroesophageal reflux disease

V.T. Ivashkin1, I.V. Maev2, A.S. Trukhmanov1, D.E. Rumyantseva1

1 I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Ministry of Health of the Russian Federation (Sechenov University), Moscow, Russia;

2 A.I. Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry, Ministry of Health of Russia, Moscow, Russia

Purpose of the review to present up-to-date data on the causes, methods of diagnosis and treatment of the refractory form of gastroesophageal reflux disease (GERD).

Refractory GERD is the preservation of typical symptoms of the disease and/or incomplete healing of the esophageal mucosa against the background of taking a standard dose of proton pump inhibitors (PPI) once a day for 8 weeks. The reasons for the lack of response to the treatment are divided into related to the patient, related to therapy, and not related to GERD. Diagnostic approaches include x-ray examination of the esophagus and stomach, endoscopy with biopsy, 24-hour Impedance-pH monitoring, esophageal manometry. Depending on the reasons for the lack of response to the therapy, treatment may include lifestyle changes, doubling the dose of PPI, replacing PPI with another, adding H2-receptor antagonists, prokinetics, antacids, alginates and adsorbents. If conservative treatment is ineffective, it is possible to consider alternative methods, such as surgical treatment.

Refractory GERD is a serious clinical problem. The absence of an answer to 8-week therapy with PPI requires a thorough differential diagnosis using additional examination methods. The identification of the causes of refractory to the therapy allows to optimize the approaches to its overcoming and to choose the optimal treatment.

Keywords: gastroesophageal reflux disease, refractory symptoms, proton pump inhibitors.

ГАМК - гамма-аминомасляная кислота

ГПОД - грыжа пищеводного отверстия диафрагмы

ГЭР - гастроэзофагеальный рефлюкс

ГЭРБ - гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь

ДГЭР - дуоденогастроэзофагеальный рефлюкс

ЖКТ - желудочно-кишечный тракт

ИЛ - интерлейкин

ИМТ - индекс массы тела

ИПП - ингибиторы протонной помпы

НКП - ночной кислотный прорыв

НПС - нижний пищеводный сфинктер

ПРНПС - преходящие расслабления нижнего пищеводного сфинктера

ФНО-б - фактор некроза опухоли-б

ЭоЭ - эозинофильный эзофагит

TLR - Толл-подобные рецепторы

Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) считается хроническим рецидивирующим заболеванием, которое развивается при нарушении моторно-эвакуаторной функции органов гастроэзофагеальной зоны и характеризуется повторяющимися забросами в пищевод содержимого желудка, а в некоторых случаях - и двенадцатиперстной кишки, что приводит к повреждению слизистой оболочки пищевода и появлению клинических симптомов [1, 2]. По своей распространенности ГЭРБ выходит на лидирующие позиции среди других заболеваний желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и встречается у 20-40% населения. В России ГЭРБ страдают 18-46% взрослых, на Западе и в Северной Америке - 10-20%, в Южной Америке и Турции - 10%, в Восточной Азии - 8,7-33,1%, в Австралии - 11,6% [3]. Нельзя не отметить, что за последние 15 лет заболеваемость ГЭРБ в мире возросла и составляет 5 на 1000 населения в год [4]. Распространенность пищевода Баррета колеблется от 5 до 30%, в среднем составляя 8% среди лиц с эзофагитом [5]. Наличие пищевода Баррета повышает риск развития аденокарциномы пищевода, которая появляется на фоне прогрессирования диспластических изменений в метаплазированном по кишечному типу эпителии пищевода.

Несмотря на то что удалось достигнуть значительных успехов в диагностике и лечении заболевания, одной из нерешенных проблем остается рефрактерность к проводимой антисекреторной терапии ингибиторами протонной помпы (ИПП). По данным публикаций, 40-50% пациентов с ГЭРБ частично или полностью не отвечают на стандартную дозу ИПП 1 раз в день в течение 8 нед [6, 7]. У 38% пациентов, принимавших ИПП, отмечаются остаточные проявления болезни, а 47% в целях контроля проявлений заболевания принимают дополнительные медикаментозные средства, чаще всего антациды [7].

Рефрактерность ГЭРБ, а именно - сохранение типичных симптомов заболевания и/или неполное заживление слизистой оболочки пищевода, не только значительно снижает качество жизни пациентов, но и ведет к развитию осложнений (эрозий, язв, пептической стриктуры, пищевода Баррета).

Причины рефрактерного течения ГЭРБ

Существует много потенциальных причин рефрактерного течения ГЭРБ, которые условно можно разделить на связанные с пациентом и связанные с терапией, а также не имеющие связи с ГЭРБ (табл. 1).

рефрактерная гастроэзофагеальная рефлюксная

Недостаточная приверженность лечению и несоблюдение времени и кратности приема препарата.

У пациентов, рефрактерных к терапии ИПП, в первую очередь необходимо оценивать приверженность лечению, поскольку регулярный прием лекарственных препаратов имеет важное значение для достижения максимальной эффективности. Причинами низкого комплаенса могут быть как отсутствие клинических симптомов, личные предпочтения больных, социально-экономический статус, так и недостаточная информированность пациента о своем заболевании и отсутствие указаний или неправильные указания врача относительно приема лекарственных препаратов. Исследование, проведенное N.T. Gunaratnam и соавт. [8], продемонстрировало, что только 46% пациентов принимают препарат в соответствии с предписанной инструкцией; 54% больных нарушали режим приема, из них 39% принимали ИПП более чем за 60 мин до еды, 30% - после еды, 28% - перед сном, 4% - по мере необходимости. Кроме того, многие пациенты прекращают прием препарата при купировании симптомов, и только 55% принимают стандартную дозу ИПП в течение рекомендованных 4 нед, в то время как 37% - в течение менее 12 дней [9, 10]. По данным W.D. Chey и соавт. [11], 36% врачей не дают своим пациентам никаких указаний или дают неверные указания относительно времени приема ИПП. 

Учитывая, что оптимальное время назначения ИПП для достижения наибольшей концентрации препарата в крови в период максимальной стимуляции протонной помпы принятой пищей - за 30-60 мин до еды, для повышения комплаенса у пациентов следует отдавать предпочтение препаратам, фармакокинетика и фармакодинамика которых не зависят от времени приема пищи. Одним из таких ИПП является оригинальный рабепразол, на фармакокинетические параметры которого не влияют ни прием пищи, ни время суток [12].

Наличие грыжи пищеводного отверстия диафрагмы. ГПОД является не только важным фактором развития ГЭРБ, но также может приводить к отсутствию у пациентов ответа на проводимую терапию ИПП. ГПОД предрасполагает к усилению повреждающего действия рефлюктата на слизистую оболочку пищевода в результате дисфункции нижнего пищеводного сфинктера (НПС), разрушению других компонентов антирефлюксного барьера, увеличению ПРНПС [13]. Кроме того, в сочетании с нарушением клиренса пищевода ГПОД повышает вероятность развития осложненной ГЭРБ.

Ожирение. Доказано, что ожирение является одной из причин рефрактерности к проводимой терапии, так как оно способствует повышению внутрибрюшного давления, формированию ГПОД, увеличению числа ПРНПС, нарушению моторики и снижению тонуса НПС [14]. При повышении индекса массы тела (ИМТ) пропорционально снижается давление НПС, а также повышается индекс DeMeester, отражающий экспозицию кислоты в пищеводе в течение суток [15]. Также выявлена корреляция повышения массы тела и увеличения числа эпизодов рефлюкса по данным 24-часовой рН-метрии [16]. У пациентов с ИМТ >25 кг/мІ число ПРНПС достоверно выше, чем у пациентов с ИМТ <25 кг/мІ [17].

Генетически детерминированный полиморфизм изоферментов CYP2C19 и CYP3A4 цитохрома Р450. ИПП метаболизируются в печени цитохромом Р4502С19 (CYP2C19) и в гораздо меньшей степени цитохромом P4503A4. На основании полиморфизма цитохрома Р4502С19 в настоящее время выделяют четыре генотипа с различной метаболической активностью: быстрые метаболизаторы (гомозиготные носители дикого гена CYP2C19), медленные (гомозиготные носители мутантного гена CYP2C19), промежуточные (гетерозиготные носители мутантного гена) и «ультрабыстрые» метаболизаторы [18, 19]. 

Генетический полиморфизм CYP2C19 является фактором риска развития рефрактерной ГЭРБ, так как оказывает влияние на фармакокинетику и фармакодинамику ИПП [20-22]. У «быстрых» и «ультрабыстрых» метаболизаторов отмечаются быстрый метаболизм ИПП, менее выраженный антисекреторный эффект, следовательно, выше риск развития рефрактерной ГЭРБ. «Медленные» метаболизаторы, наоборот, демонстрируют наибольшую клиническую эффективность и антисекреторное действие при ГЭРБ.

Особенности генотипа CYP2C19 следует учитывать при лечении пациентов, рефрактерных к антисекреторной терапии, отдавая предпочтение ИПП, метаболизм которых в меньшей степени зависит от метаболизирующей активности гепатоцитов. Препаратом выбора в данном случае является оригинальный рабепразол, биодоступность которого не зависит от наличия полиморфизмов гена цитохрома Р450 [23]. Преимуществами рабепразола являются предсказуемый антисекреторный эффект, надежное подавление секреции соляной кислоты, а также меньшее число межлекарственных взаимодействий, что делает его безопасным для пациентов, которые вынуждены принимать большое количество лекарств [24].

Цитокиновый профиль пациентов. В настоящее время проблема рефрактерного течения ГЭРБ рассматривается на тканевом и клеточном уровне. Повреждение слизистой оболочки пищевода и лежащее в его основе воспаление реализуются посредством биологических медиаторов, среди которых наиболее изученными являются интерлейкин-1в (ИЛ-1в), ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10, фактор некроза опухоли-б (ФНО-б). В ряде исследований продемонстрировано, что у больных с рефрактерной формой ГЭРБ достоверно выше экспрессия провоспалительных цитокинов: ИЛ-8, интерферона-г (ИФН-г) и ФНО-б. Кроме того, выявлена корреляция между уровнями ФНО-б и ИЛ-8 с общим количеством кислых рефлюксов и экспозицией кислого болюса, а также ИЛ-4 и ИЛ-10 с общим числом слабощелочных рефлюксов и экспозицией слабощелочного болюса [25, 26].

Характер рефлюктата. Среди причин неэффективности антисекреторной терапии у пациентов с ГЭРБ следует отметить наличие слабокислых (4<рН<7), слабощелочных (рН>7) и щелочных рефлюксов. В работе I. Mainie и соавт. [27] продемонстрировано, что сохранение симптомов на фоне приема ИПП два раза в день у 37% пациентов связано с эпизодами некислых рефлюксов и у 11% - с кислыми рефлюксами. В другом исследовании, изучавшем дуоденогастроэзофагеальные рефлюксы (ДГЭР) как причину отсутствия ответа на антисекреторную терапию, выявлено, что у 88% рефрактерных больных наблюдались ДГЭР, по сравнению с 27% ответивших на лечение [28]. У таких пациентов, несмотря на подавление ИПП секреции, повреждение слизистой оболочки пищевода происходит за счет таких компонентов желчи, как желчные кислоты, трипсин и лизолецитин. Повышение дозы ИПП в данном случае не оказывает должного эффекта, несмотря на снижение продукции соляной кислоты, уменьшение общего объема желудочного секрета и, как следствие, объема рефлюктата. Для ослабления повреждающего действия компонентов желчи показано добавление к антисекреторной терапии адсорбентов, обволакивающих препаратов или урсодезоксихолевой кислоты. 

Замедление эвакуации из желудка. Мнения ученых относительно влияния замедления опорожнения желудка на рефрактерное течение ГЭРБ в настоящее время неоднозначны. По данным одних авторов, у пациентов, не ответивших на терапию ИПП, с гастропарезом и без него не отмечалось статистически достоверной разницы по общему количеству рефлюксов, их продолжительности, а также по количеству слабокислых рефлюксов [29]. Другое исследование, наоборот, продемонстрировало, что после 8 нед лечения ИПП пациенты с сохранением симптомов и эрозивным эзофагитом имели более выраженные нарушения эвакуации из желудка по сравнению с пациентами с персистирующим эрозивным эзофагитом, но без клинических проявлений [30]. Возможная связь между опорожнением желудка и рефрактерной ГЭРБ также выявлена в исследовании S.A. Mirbagheri и соавт. [31], в котором 88% пациентов после уменьшения симптомов гастропареза также сообщали об уменьшении симптомов ГЭРБ.