Особенности микробиоты пищевода. В последнее время все большее внимание в литературе уделяется влиянию микробиоты на развитие и течение заболеваний ЖКТ. Ряд работ продемонстрировали различия микробного состава пищевода у лиц с нормальной эндоскопической картиной, пациентов с ГЭРБ, пищеводом Баррета и аденокарциномой пищевода [32]. Выявлено, что у здоровых лиц микробиота пищевода представлена грамположительными бактериями, в то время как у больных - грамотрицательными. Влияние микробов на развитие и течение ГЭРБ может осуществляться благодаря их способности усиливать воспаление, клеточную пролиферацию, способствуя секреции провоспалительных цитокинов. Кроме того, относительно немногочисленные исследования показали, что бактерии могут изменять моторную функцию пищевода за счет активации Толл-подобных рецепторов (TLRs) [33]. Полученные данные позволяют предполагать влияние изменений микробиоты пищевода на поддержание воспаления и персистирование клинических проявлений заболевания и, как следствие, на рефрактерное течение ГЭРБ. Однако данная гипотеза требует подтверждения и обусловливает необходимость проведения дальнейших исследований.
Преходящие расслабления нижнего пищеводного сфинктера. ПРНПС - это не связанное с приемом пищи исчезновение антирефлюксного барьера между желудком и пищеводом более чем на 10 с [34]. ПРНПС не связаны с актом глотания и возникают сами по себе как у здоровых, так и у больных ГЭРБ, однако в первом случае происходит заброс преимущественно газа, тогда как во втором случае забрасывается кислый и слабокислый жидкий рефлюктат. Увеличение числа ПРНПС является важным механизмом рефрактерного течения ГЭРБ, так как у большинства пациентов эпизоды рефлюкса происходят именно в момент ПРНПС. Факторами, влияющими на число ПРНПС, являются ожирение, которое достоверно повышает их количество, а также наличие ГПОД. Последняя в зависимости от своих размеров и строения ухудшает как антирефлюксную функцию во время ПРНПС, так и собственно тоническую составляющую сфинктера. В этом свете интерес представляют препараты, способные уменьшать число ПРНПС, к которым относятся антихолинергические агенты, антагонисты рецепторов серотонина 3-го типа, антагонисты холецистокинина А, ингибиторы синтазы оксида азота, морфин, соматостатин и агонисты рецепторов ГАМК типа В. Однако применение этих лекарств в клинической практике ограниченно из-за развития возможных побочных эффектов.
Постпрандиальный кислотный карман. Постпрандиальный кислотный карман - это скопление соляной кислоты (средний рН 1,6) в области дна желудка в непосредственной близости от нижнего пищеводного сфинктера, формирующееся через 20-30 мин после приема пищи. Это явление может быть причиной персистенции кислых гастроэзофагеальных рефлюксов в постпрандиальный период [35]. Применение ИПП приводит к снижению кислотности последнего и уменьшению его длительности. Следовательно, более эффективными являются те ИПП, которые обладают наиболее выраженным кислотосупрессивным эффектом. Фармакокинетические особенности оригинального рабепразола позволяют ему быстро и в значительной степени снижать секрецию желудочной кислоты. В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании продемонстрировано, что при приеме 20 мг рабепразола в сутки у 95% больных достигнута нормализация рН в желудке (рН ниже 4 в течение менее чем 5% времени суток), 10 мг в сутки - у 90% пациентов, по сравнению с 9,5% больных, получавших плацебо [36]. При назначении рабепразола в дозе 20 мг в сутки в течение 8 нед отмечено достоверное уменьшение числа, протяженности и величины «кислотных карманов» по сравнению с плацебо [37].
Ночные кислотные прорывы. Ночной кислотный прорыв (НКП) - это снижение рН <4 в желудке продолжительностью не менее часа в ночное время [38]. НКП встречается у 70% пациентов и повышает вероятность повреждения пищевода и сохранения клинических симптомов, так как сопровождается кислыми ГЭР у больных с неосложненной ГЭРБ в 15% случаев, у больных с тяжелыми эзофагитами, пищеводом Барретта и склеродермией - в 50%, в то время как у здоровых субъектов - в 5% [39].
НКП могут возникать при приеме всех ИПП, однако рабепразол имеет более выраженную способность повышать рН в ночные часы по сравнению с другими препаратами той же группы [40]. Кроме того, добавление к терапии Н2-блокаторов гистаминовых рецепторов в малых и средних дозах, по мнению некоторых авторов, помогает преодолеть феномен НКП.
Гиперсенситивный пищевод и функциональная изжога. Причинами отсутствия ответа на терапию ИПП могут быть функциональная изжога и/или гиперсенситивный пищевод. Согласно Римским критериям IV пересмотра, функциональная изжога - это ощущение жжения или боли за грудиной, рефрактерное к оптимальной терапии антисекреторными препаратами (удвоенная по сравнению со стандартной доза, принимаемая ежедневно, до первого приема пищи) при отсутствии у пациента патоморфологических изменений слизистой оболочки пищевода, характерных для ГЭРБ, а также структурных и двигательных нарушений пищевода, позволяющих объяснить эти жалобы [41]. Обязательным условием постановки диагноза при этом является не только рефрактерность к терапии ИПП, но и отсутствие связи симптомов с ГЭР.
Гиперчувствительность пищевода определяется как повышенная его чувствительность к различным раздражителям, включая температуру, кислотность, механическое растяжение и электрическую стимуляцию. Гиперчувствительность к рефлюксу - это возникновение изжоги и боли за грудиной в ответ на физиологические ГЭР при нормальной эндоскопической картине и отсутствии патологической экспозиции кислоты в пищеводе при рН-метрии [42].
И в том и в другом случае пациенты являются рефрактерными к проводимой терапии ИПП и нуждаются в проведении 24-часовой рН-импедансометрии, которая позволяет выявить корреляцию между сохраняющимися симптомами и патологическими рефлюксами.
Эозинофильный эзофагит. Под эозинофильным эзофагитом (ЭоЭ) понимают хроническое иммуноантигенопосредованное заболевание с выраженной эозинофильной инфильтрацией (>15 в поле зрения) слизистой оболочки пищевода, проявляющееся дисфагией. Несмотря на противоречивые данные относительно связи ЭоЭ и ГЭРБ, а также необходимость морфологической диагностики для верификации диагноза, ЭоЭ может являться причиной отсутствия ответа на терапию ИПП. По некоторым данным, распространенность ЭоЭ у пациентов с рефрактерным течением ГЭРБ варьирует от 1 до 15% [43]. В одном исследовании, включавшем 130 пациентов с персистирующей изжогой и/или регургитацией на фоне 6-недельного лечения омепразолом, только у одного пациента обнаружен ЭоЭ. В другой работе продемонстрировано, что из 105 больных с рефрактерной ГЭРБ эозинофильная инфильтрация слизистой оболочки пищевода выявлена только у 0,9% обследуемых. В целом, ЭоЭ встречается нечасто и является маловероятной причиной персистирования симптомов ГЭРБ, однако при наличии у пациента других аутоиммунных заболеваний, колец Шацкого и дисфагии ЭоЭ следует исключать с помощью эзофагогастродуоденоскопии с биопсией и морфологического исследования.
H. pylori-статус пациента. В настоящее время существуют противоречивые данные о влиянии инфекции Helicobacter pylori и эрадикации на течение ГЭРБ. В одной из работ описано, что H. pylori (cag-) увеличивает риск развития метаплазии и дисплазии пищевода, а инфицированность H. pylori (cag+) ассоциирована с более высокой вероятностью развития рака желудка [44]. По мнению одних ученых, эрадикационная терапия способна приводить к снижению рН и усилению изжоги [45]. А в исследовании, проведенном N. Kim и соавт. [46], наоборот, существенной разницы в возникновении симптомов изжоги, регургитации, боли в грудной клетке, кашля, эпигастральной боли, охриплости, ощущения «кома» в горле у пациентов после эрадикации по сравнению с H. pylori-негативными и инфицированными не выявлено. Согласно отчету согласительной конференции Маастрихт IV, инфекция H. pylori и эрадикация не влияют на частоту симптомов и эффективность терапии при ГЭРБ [47]. Однако в настоящее время не получено убедительных данных, которые могут совершенно точно подтвердить или опровергнуть связь хеликобактерной инфекции и ГЭРБ.
Пищевод Барретта. Пищевод Барретта более распространен у пациентов с симптомами ГЭРБ, но, по-видимому, он не играет большой роли в резистентности к ИПП, так как у 80-85% пациентов с данной патологией на фоне антисекреторной терапии наблюдается полное разрешение симптомов ГЭРБ [48].
Причины, не связанные с ГЭРБ. У пациентов с изжогой, рефрактерной к терапии ИПП, следует исключать такие заболевания, как ахалазия кардии, рак пищевода, синдром Золлингера-Эллисона, химический (в том числе лекарственный) и лучевой эзофагит, аутоиммунные заболевания кожи с пищеводными проявлениями, инфекционный эзофагит (например, кандидозный и герпетический), синдром руминации [43]. Так, при некоторых аутоиммунных поражениях кожных покровов (рубцовый пемфигоид, обыкновенная пузырчатка, приобретенный буллезный эпидермолиз, плоский лишай), сопровождающихся поражением пищевода, может наблюдаться трудно поддающийся лечению эзофагит.
У пациентов с дисфагией, загрудинной болью, регургитацией необходимо в круг дифференциального диагноза включать ахалазию кардии [49]. Ахалазия кардии при минимальном расширении пищевода также может быть расценена как рефрактерная ГЭРБ.
Диагностические подходы при рефрактерном течении ГЭРБ
При беседе с пациентами, не отвечающими на терапию ИПП, в первую очередь необходимо выяснить сохраняющиеся симптомы и отягощающие их факторы. Такие жалобы, как анорексия, дисфагия, одинофагия, потеря массы тела, анемия, желудочно-кишечные кровотечения, являются тревожными симптомами, поскольку они могут указывать на злокачественное поражение верхних отделов ЖКТ и формирование стриктур.
Рентгенологическое исследование пищевода с сульфатом бария имеет небольшое диагностическое значение в диагностике ГЭРБ, однако оно может оказаться информативным у пациентов с дисфагией, позволяя выявить стриктуры, рак пищевода, ГПОД, ахалазию кардии.
Эзофагогастродуоденоскопия с биопсией пищевода и гистологическим исследованием помогает исключить эозинофильный эзофагит, пищевод Баррета, аденокарциному пищевода, а также кандидозный и герпетический эзофагит.
У пациентов с рефрактерным течением ГЭРБ важную роль играет 24-часовая рН-импедансометрия, которая позволяет определить характер патологического рефлюктата и выявить слабощелочные и щелочные рефлюксы. Кроме того, с помощью этого метода можно оценить ассоциацию симптомов с кислыми и некислыми рефлюксами в условиях нормальной экспозиции кислоты и при нормальной эндоскопической картине пищевода и тем самым выявить гиперсенситивный пищевод или функциональную изжогу. Также 24-часовая рН-импедансометрия позволяет оценить экспозицию кислоты и клиренс пищевода, замедление которого может являться причиной рефрактерного течения ГЭРБ.
На основании результатов 24-часовой рН-импедансометрии G. Boeckxstaens и соавт. [50] выделены четыре фенотипа резистентной ГЭРБ (табл. 2). Согласно полученным ими данным, ИПП будут эффективны только у пациентов с фенотипом 1, в остальных случаях необходима модификация лечения.
Для диагностики желчных рефлюксов может использоваться метод суточного пищеводного мониторирования билирубина с помощью волоконно-оптического спектрофотометра Bilitec. Однако это исследование не широко распространено и требует диетических ограничений [51].
Еще одним методом, который может использоваться у пациентов с сохраняющимися симптомами на фоне лечения ИПП, является манометрия пищевода высокого разрешения. Это исследование позволяет получить точные качественные и количественные данные о двигательной функции грудного отдела пищевода, расположении, давлении покоя верхнего и нижнего пищеводных сфинктеров, их расслаблении во время глотка, наличии ГПОД. У пациентов с симптомами дисфагии, загрудинной болью, одинофагией, диспепсией применение манометрии пищевода помогает верифицировать ахалазию кардии, эзофагоспазм, неэффективную моторику пищевода, супрагастральную отрыжку и синдром руминации [1]. Известно, что 40% пациентов с двигательными нарушениями после проведения фундопликации испытывают постоперационную дисфагию. Таким образом, проведение манометрии показано для исключения моторных нарушений пищевода (например, неэффективной моторики грудного отдела) и решения вопроса об антирефлюксной хирургии.
Лечение
Изменение образа жизни. Такие мероприятия, как снижение ИМТ, поднятие головного конца кровати, отказ от курения, употребления алкоголя, кофеина, кофе, цитрусовых, шоколада, жирных и острых продуктов, прекращение приема пищи за 2 ч до сна, избегание физических упражнений, связанных с нагрузкой на брюшной пресс, должны быть рекомендованы всем пациентам.
Кроме того, больным необходимо рассказать о побочном действии некоторых лекарственных препаратов, которые могут влиять на клиническую симптоматику ГЭРБ (нестероидные противовоспалительные препараты, антагонисты ионов кальция группы нифедипина, нитраты, антидепрессанты) [1].
Двойная доза ингибиторов протонной помпы. Рефрактерная ГЭРБ определяется как отсутствие ответа на терапию ИПП в стандартной дозе в течение 8 нед. Поэтому удвоение дозы применимо только у тех больных, которые не ответили на стандартную дозу препарата.
Замена ингибитора протонной помпы. У некоторых больных, особенно быстрых метаболизаторов, может наблюдаться недостаточный антисекреторный эффект ИПП, который должен быть верифицирован с помощью 24-часовой рН-импедансометрии. Замена ИПП может быть эффективной терапевтической стратегией при рефрактерном течении ГЭРБ. Выбор препарата в таком случае должен основываться на его фармакокинетических характеристиках и, прежде всего, не зависеть от генотипа пациента.
Ингибиторы протонной помпы + Н2-блокаторы гистаминовых рецепторов. Показано, что добавление Н2-блокаторов к терапии ИПП снижает ночные кислотные прорывы с 64 до 17%, а также облегчает дневную и ночную симптоматику [52, 53]. Однако ввиду опасности возникновения тахифилаксии, которая может развиться через неделю приема препарата, применение Н2-блокаторов ограниченно.
Прокинетики. Прокинетики применяются у пациентов с рефрактерным течением ГЭРБ, а также при нарушении эвакуации из желудка [54]. Препараты этой группы могут использоваться в сочетании с ИПП, так как они усиливают перистальтику пищевода и желудка, уменьшают число ПРНПС, улучшают пищеводный клиренс. Метаанализ 12 рандомизированных исследований, которые включали 2403 пациента с ГЭРБ, продемонстрировал уменьшение интенсивности симптомов при добавлении прокинетиков к ИПП [55].
В качестве препарата, ингибирующего ГЭР, может использоваться агонист гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК). В метаанализе девяти рандомизированных исследований, включавших 283 пациента с ГЭРБ и здоровых добровольцев, которым назначены препараты этой группы и плацебо, выявлено, что агонист ГАМК приводил к сокращению числа эпизодов рефлюкса, их средней продолжительности и уменьшению ПРНПС [56]. Однако применение препаратов этой группы в настоящее время ограниченно из-за способности проникать через гематоэнцефалический барьер и вызывать различные побочные эффекты (сонливость, спутанность сознания, головокружение, легкомысленность, сонливость, слабость и дрожь).