Наиболее специфичным для этого синдрома пороком оказалась гипоплазия дуги аорты на участке между левыми (сонной и подключичной) артериями, которая, как правило, сопровождалась значительным увеличением ТВП -- от кистозной гигромы шеи до генерализованного отека плода. На выраженную взаимосвязь между дефектами левых отделов сердца (гипоплазия и коарктация аорты) обращали внимание и другие исследователи. Обсуждая проблему пороков сердца при хромосомных болезнях, следует отметить специфичность их спектра для определенных типов трисомий. Так, дефекты межжелудочковой перегородки (ДМЖП) и/или атриовентрикулярная коммуникация (АВК) более характерны для трисомии 21, ДМЖП в сочетании с аномалиями клапанов -- для трисомии 18, а тетрада Фалло -- для трисомии 13. Структура пороков у эмбрионов I триместра соответствует таковой у новорожденных с тем же типом трисомии, что свидетельствует о селективной нейтральности определенных пороков сердца во внутриутробной гибели. Исключение составляет патология дуги аорты, которая у большинства новорожденных с пороками сердца, в том числе и при хромосомных болезнях, отсутствует. Возможно, что часть плодов с такой аномалией элиминируется. Предполагается также, что сужение отдельных сегментов аорты исчезает вследствие дифференциального роста магистральных сосудов.
Определенную роль в компенсации нарушений гемодинамики, обусловленной стенозом аорты, может играть ДМЖП. Так, отмечено, что если патология дуги аорты коррелирует с увеличением ТВП (т. е. чем больше значение ТВП, тем чаще регистрируются изменения аорты), то частота ДМЖП находится в обратной зависимости от толщины ТВП. Предполагается, что общим патофизиологическим механизмом, ведущим к возникновению пороков сердца, аномальному формированию яремных лимфатических мешков и увеличению ТВП, является аномальное развитие эндотелия. Тяжелая степень этих нарушений представлена почти у всех эмбрионов и плодов с кариотипом 45,Х, а лимфатические отеки и дефекты левых отделов сердца, включая коарктацию аорты, регистрируются примерно у половины новорожденных с синдромом Шерешевского-Тернера. Возможно, что механизмы компенсации сосудистой патологии в этих случаях менее эффективны, чем при аутосомных трисомиях, что и является причиной массовой гибели зародышей с моносомией Х. Характерная для синдрома Шерешевского-Тернера кистозная гигрома шеи относится к порокам развития лимфатической системы. УЗД этой аномалии основывается на выявлении двухсторонних с перегородками образований в шейной области. Достаточно часто (40-100 %) шейная гигрома сочетается с пороками сердца и водянкой плода. В отличие от других пороков, даже при изолированной гигроме обнаруживается высокая частота хромосомных аномалий. Визуализация структур лица принципиально возможна с 11-12 недель беременности. Достаточно просто выявляемыми являются редкие аномалии, выраженные при голопрозэнцефалии (циклопия, пробосцис). Диагностика расщелин челюсти и неба удается значительно реже и, в основном, при сочетании этих дефектов лицевого черепа с деформацией носа. В последние годы при УЗИ лицевых структур в I триместре особое внимание уделяется оценке состояния носовых костей и размерам верхней челюсти. При рентгенологическом исследовании абортусов с синдромом Дауна показано, что агенезия или гипоплазия носовых костей обусловлены задержкой оссификации, которая проявляется в снижении содержания остеоцитов в костно-хрящевой ткани носа (в 2-3 раза по сравнению с нормой). Отсутствие визуализации носовых костей или укорочение их длины относительно редко (0,5-0,6 %) встречаются у плодов с нормальным кариотипом, что позволило отнести этот эхографический признак к маркерам хромосомных болезней.
Как показывают обобщенные данные, этот УЗМ особенно часто встречается у эмбрионов с трисомией 21, в меньшей степени -- с трисомиями 13 и 18, а также с моносомией Х и другими численными аномалиями половых хромосом. Однако агенезия носовых костей у плодов с хромосомной патологией имеет место лишь в небольшом проценте случаев.
Поэтому предложены процентильные таблицы длины костей спинки носа для каждой недели беременности. Приносит ли количественная оценка этого показателя какие-либо дополнительные преимущества по сравнению с качественной оценкой (наличие или отсутствие) носовых костей, пока неясно. Гипоплазия средней части лица, придающая характерный для трисомии 21 уплощенный профиль, сопровождается и уменьшением размеров верхней челюсти. Известно, что в норме длина верхней челюсти увеличивается линейно на 0,1 мм при увеличении копчико-теменного размера на 1 мм, тогда как этот параметр у каждого четвертого эмбриона с трисомией 21 оказывается ниже 5-го процентиля для соответствующего срока беременности. Укорочение верхнечелюстной кости чаще наблюдается при отсутствии или укорочении носовых костей. По-видимому, оба процесса обусловлены задержкой оссификации, однако, в настоящее время недоразвитие верх ней челюсти рассматривается как независимый УЗМ синдрома Дауна у плода. Интересно отметить, что при других хромосомных аномалиях, несмотря на наличие черепно-лицевых дисплазий, размеры верхней челюсти у эмбрионов в I триместре соответствуют средним нормальным значениям. Не менее частым при хромосомной патологии является синдром задержки развития плода (ВЗРП), который регистрируется по несоответствию фетометрических параметров (копчико-теменной размер и размеры трубчатых костей) акушерскому сроку беременности.
Однако оценка состояния опорно-двигательного аппарата в I триместре беременности вызывает трудности. С точки зрения диагностики скелетных дисплазий необходимо не только проводить измерение длины трубчатых костей верхних и нижних конечностей, но и оценивать эхогенность костей и их форму. Информативным УЗМ в эти сроки беременности может быть изменение числа пальцев, подсчет которых осуществляется легче в I триместре, чем во II, так как они еще не сжаты в кулак. К сожалению, большинство врачей УЗД не придают значения этому важному УЗМ. Между тем, полидактилия является одной из наиболее характерных фенотипических признаков трисомии 13, а мезобрахифалангия V пальца кисти -- трисомии 21. Следует отметить, что частота хромосомной патологии у плодов с изолированными и множественными аномалиями существенно варьирует в разных исследованиях, что зависит не только от качества УЗИ, но и от объема выборки. Так, в наших скрининговых исследованиях в 10- 14 недель беременности увеличение ТВП зарегистрировано у 40 из 1024 плодов, при этом 17 из них имели хромосомные аномалии. Отсутствие визуализации носовых костей в наших исследованиях было зарегистрировано в общей сложности у 4 из 852 плодов (2 случая трисомии 18 и 1 -- трисомии 21). Результаты всех исследований, включая собственные, свидетельствуют о том, что при одних и тех же аномалиях, в том числе весьма характерных для определенного хромосомного дисбаланса, могут быть выявлены и другие хромосомные аберрации или отвергнута хромосомная природа этих нарушений.
При определении риска хромосомной патологии у плода на основании УЗИ следует учитывать, что любая хромосомная патология имеет плейотропный эффект, то есть может проявиться в формировании пороков различных органов и систем, и обнаруживает различную пенетрантность, которая выражается в различной частоте встречаемости и степени поражений. Именно поэтому только по фенотипическим проявлениям невозможно установить этиологию аномалии развития, т. е. имеет она наследственный (хромосомный) характер или обусловлена другими причинами. Патогенетической связи многих МВПР и особенно УЗМ не установлено. В частности, показано отсутствие какой-либо взаимосвязи между толщиной ТВП и длиной носовых костей в 10-14 недель беременности. Эти данные позволяют рассматривать эти УЗМ как независимые и использовать их в качестве аддитивных при оценке риска хромосомной патологии у плода. Сочетания и других аномалий развития, в том числе и с ТВП, в настоящее время определяются возможностями их одновременной визуализации в одни и те же сроки развития плода. Таким образом, хромосомный дисбаланс, в том числе и совместимый с постнатальным развитием, не приводит к специфичным аномалиям у зародышей I триместра развития. Все известные на этой стадии нарушения носят неспецифический характер и, повидимому, обусловлены общей задержкой развития и патологией сосудистой системы.
Детализация многих пороков с помощью УЗД становится реальной только к концу I триместра, т. е. в 14 недель беременности, а более полной -- во II триместре (18-24 недели).
Фенотипические проявления хромосомных аберраций во II триместре.
У некоторых плодов с хромосомным дисбалансом отмечаются изолированные, у большинства -- множественные пороки различных органов и систем, однако их частота и спектр варьируют в широком диапазоне. Согласно обобщенным мировым данным, частота хромосомных нарушений у плодов с изолированными пороками развития, такими как вентрикуломегалия, голопрозэнцефалия, расщелины лица, врожденные пороки сердца и многие другие возрастает в среднем в 5-10 раз при их сочетании с другими УЗМ. Различная степень повторяемости отдельных пороков и УЗМ при различной хромосомной патологии послужила поводом для разработки балльной оценки риска хромосомной патологии в зависимости от типа УЗМ. Наибольшую диагностическую значимость (коэффициент 2) имеют анатомические пороки и утолщение шейной складки. Другим УЗМ, таким как укорочение трубчатых костей, пиелоэктазия (? 3 мм), гиперэхогенный кишечник, эхогенный фокус в желудочках сердца (> 2 мм), кисты сосудистых сплетений присвоен коэффициент 1. Как в нашем исследовании, так и в работах других авторов, у плодов с хромосомными болезнями наиболее часто встречаются аномалии лица и шейного отдела, сердца и магистральных сосудов. Реже они затрагивают форму черепа, структуры головного мозга, органы брюшной полости (кишечник и почки). У плодов с наиболее распространенными геномными мутациями наблюдаются различные сочетания отдельных пороков. Характерным маркером хромосомных болезней является объем околоплодных вод. Нередко маловодие может быть единственным маркером, поскольку отсутствие околоплодных вод препятствует исследованию органов и систем плода. Одним из частых дополнительных маркеров хромосомных болезней является аплазия или гипоплазия артерии пуповины. В отдельных случаях отмечаются нарушения плаценты.
Описание фенотипических проявлений хромосомных болезней в последнее время, как правило, ограничено ультразвуковым сканированием во втором, реже в третьем триместрах беременности. Лишь в отдельных случаях оно дополняется патоморфологическими исследованиями плода после искусственного прерывания беременности в поздние сроки, что обусловлено ограниченными профессиональными возможностями патологоанатомической службы для обследования плодов весом менее 500 г. Учитывая актуальность проблемы фенотипирования плодов с хромосомным дисбалансом, а также отсутствие унифицированных подходов к сопоставлению ультразвуковых и патологоанатомических диагнозов, представляется целесообразным остановиться подробнее на фенотипических проявлениях наиболее частых хромосомных болезней, установленных нами во II триместре беременности. При этом в большинстве случаев наличие УЗМ, включая ВПР, служило показанием к проведению пренатального кариотипирования. Реже оно сочеталось с другими факторами риска (возраст, биохимические маркеры хромосомной патологии и пр.) (см. главу 9). Однако в ряде случаев первичное УЗИ 2-го уровня позволяло обнаружить маркеры хромосомных болезней уже после инвазивной диагностики, а повторное УЗИ после кариотипирования плода -- дополнить список выявленных аномалий развития. Благодаря такому подходу у большинства плодов с хромосомной патологией удалось зарегистрировать более одного УЗМ, за исключением моносомии Х, при которой, в основном, отмечалась кистозная гигрома шеи.
Трисомия 21.
Прежде всего, следует отметить, что у плодов с трисомией 21 встречается достаточно широкий спектр УЗМ и пороков развития. Согласно обобщенным данным, полученным при анализе 461 плода с трисомией 21, рейтинговая шкала эхографических признаков синдрома Дауна включает избыточную шейную складку (38 %), умеренный гидронефроз (30 %), укорочения бедренной кости (28 %), пороки сердца (26 %), аномалии конечностей (25 %), вентрикуломегалию (16 %), брахицефалию (15 %). Среди других отклонений лидирует задержка развития (20 %). Одним из наиболее характерных эхографических признаков трисомии 21 считается сочетание умеренного гидронефроза (пиелоэктазия) с другими пороками развития. Так, если при изолированном гидронефрозе вероятность трисомии 21 у плода составляет всего 0,62 %, то при наличии хотя бы еще одного маркера она возрастает до 5 %, а при числе маркеров более двух -- превышает 15 %. Следует обратить внимание, что слабо выраженные пороки могут остаться невыявленными, а вопрос о диагностической ценности отдельных УЗМ для расчета риска синдрома Дауна у плода продолжает оставаться дискуссионным.
Характерными фенотипическими признаками в наших исследованиях оказались утолщение шейной складки, гидроторакс, атрезия двенадцатиперстной кишки, пороки сердца и многоводие. Аномалии головного мозга, дизморфия ушных раковин, укорочение трубчатых костей, аномалии дистальных отделов конечностей (клинодактилия и гипоплазия средней фаланги V пальца) и другие УЗМ зарегистрированы у меньшего числа плодов. У 18 из 28 плодов отмечены сочетания двух и более УЗ-маркеров. Эти данные хорошо согласуются с наблюдениями других авторов. Вместе с тем, нередко при трисомии 21 нарушения развития не визуализируются даже при повторном УЗИ. Или, как, например, в нашей практике, примерно в 30 % случаев регистрируется лишь по одному УЗМ. При патоморфологическом исследовании 6 плодов с трисомией 21 данные ультразвукового исследования полностью подтвердились. Кроме того, у всех плодов были обнаружены характерные для синдрома Дауна признаки: плоское лицо, широкая переносица, гипертелоризм, косой разрез глаз, эпикант, макроглоссия, низко расположенные диспластичные уши, короткая широкая шея со складкой, поперечная ладонная складка и продольная на стопе, аномальное расположение пальцев рук и у одного плода 15 недель беременности -- порок сердца (АВК), не зарегистрированный при УЗИ. Исследование лицевых структур внесено в протокол скринингового УЗИ во II триместре беременности, однако, как показывает практика, особенностям профиля уделяется недостаточно внимания. Между тем, наиболее выраженные при синдроме Дауна фенотипические признаки доступны для регистрации во II триместре. У двух плодов с трисомией 21 при УЗИ отмечено расширение межворсинковых пространств в плаценте. При гистологическом исследовании плацент выявлены незрелые ворсинки с раскрытыми стромальными каналами и дистрофическими изменениями с характерными отложениями фибриноида. Для верификации цитогенетического диагноза у плодов II и III триместров беременности были использованы образцы ДНК, выделенные из тканей и органов плодов (мышцы, кожа, почка, легкие, сердце), а также пуповины, амниона и плаценты. В трех из 6 случаев у плода с трисомией 21 в 26 недель беременности методом ПЦР было установлено материнское происхождение дополнительной хромосомы 21. Остальные случаи оказались неинформативными.
В отличие от I триместра, где полная форма трисомии 21, установленная в цитотрофобласте хориона, была верифицирована в других тканях во всех исследованных 15 случаях, препятствием к применению цитогенетических и П8Н методов явилась выраженная мацерация тканей. Таким образом, наши данные в целом хорошо согласуются с обобщенными мировыми данными и свидетельствуют о том, что для плодов с трисомией 21 характерны множественные аномалии, в сочетании с избыточной шейной складкой и пиелоэктазией. Вместе с тем, они убеждают в целесообразности оценки профиля плода и дистальных отделов конечностей при УЗИ. Специалисты УЗД рассматривают аномалии лица (глазниц и носа, микрогнатию, макроглоссию, размеры и положение ушных раковин) как сопутствующие другим нарушениям развития. Однако мы убеждены, что их визуализация заслуживает внимания в качестве самостоятельных УЗМ хромосомной патологии даже при отсутствии других аномалий развития.