Трисомия 18.
Трисомия 18, как правило, сопровождается выраженной задержкой развития плода (74 %) и МВПР, в которые могут быть вовлечены любые органы, наиболее часто -- омфалоцеле (в 10-20 раз чаще, чем у плодов с нормальным кариотипом). Согласно обобщенным данным, из 137 плодов с синдромом Эдвардса почти половина имели кисты сосудистых сплетений мозга, характерную клубникообразную форму головы, микрогнатию и пороки сердца. Типичными для таких плодов были также аномалии конечностей (72 %). В наших наблюдениях синдрому Эдвардса сопутствовали, в основном, кисты сосудистых сплетений и пороки развития конечностей (аномальная установка кистей и пальцев, стопа-качалка). В 83 % случаев наблюдалось сочетание двух и более УЗМ и/или пороков. При патоморфологическом исследовании четырех плодов с трисомией 18 получено подтверждение анатомических пороков, выявленных с помощью УЗИ. У плода с кистой в брюшной полости диагностированы пороки мочевыводящих путей (поликистоз почек, односторонний гидроуретр, мегацистик). У этого же плода при УЗИ и при патоморфологическом исследовании обнаружено трехкамерное сердце с общим артериальным стволом и дефектом межжелудочковой перегородки.
Кисты сосудистых сплетений, обнаруженные при УЗИ в обоих полушариях головного мозга у этого плода, при вскрытии имели вид желеобразных включений янтарного цвета. Следует отметить, что нарушения головного мозга, которые отмечаются при УЗИ практически во всех случаях, на вскрытии диагностируются лишь в 18 %, что обусловлено аутолизом мозговой ткани. Следовательно, в случае аномалий головного мозга УЗИ может оказаться более информативным, чем патоморфологический анализ. То же справедливо и для некоторых аномалий почек (кисты, гидро- и мегауретр). При гистологическом исследовании хориона (1 случай) и плаценты (2 случая) у плодов с трисомией 18 выявлено аномальное строение ворсин (крупные, недостаточно разветвленные ворсины, пальцеобразные выросты, строма с фибриноидными включениями, двухслойный трофобласт, синцитий в виде «щетки»). Верификация диагноза в одном из 10 случаев при наличии полной Тс18 в цитотрофобласте показала наличие мозаичного кариотипа 47,ХУ,+18/ 45,ХУ,-18/46,ХУ в тканях плода. В остальных 9 случаях верифицирована полная форма трисомии 18. Таким образом, для плодов с трисомией 18 в большей мере, чем для трисомии 21 характерны множественные пороки развития, а наиболее частым УЗМ являются кисты сосудистых сплетений. К сожалению, наличие кист сосудистых сплетений почти у 3 % плодов с нормальным кариотипом, а также транзиторный характер этой патологии существенно снижают их диагностическую ценность. Вместе с тем, сочетание данной аномалии с другими нарушениями эмбриогенеза, такими как задержка развития, аномалии формы черепа и скелета, омфалоцеле существенно увеличивают вероятность выявления этой хромосомной патологии.
Трисомия 13.
Спектр аномалий развития у плодов с трисомией 13 во II триместре достаточно обширен. Наиболее частыми аномалиями, диагностированными с помощью УЗИ у 34 плодов с трисомией 13 оказались задержка развития (61%), аномалии трубчатых костей (52 %), пороки сердца (52 %), голопрозэнцефалия (39 %) умеренный гидронефроз (37 %), микроцефалия (24 %), шейный отек (22 %), лицевые расщелины (22 %) и кисты задней черепной ямки (15 %). Согласно нашим данным, наиболее частыми нарушениями у плодов с синдромом Патау являются пороки развития головного мозга и лицевого черепа, сердца и конечностей. У трех из пяти плодов отмечено наличие более двух аномалий развития. При патоморфологическом исследовании двух плодов с трисомией 13 дополнительных анатомических пороков выявить не удалось, за исключением расщелины верхней губы и неба, которые не были диагностированы при УЗИ у одного плода. Таким образом, типичные для трисомии 13 скелетные аномалии (расщелины лица, полидактилия) в сочетании с задержкой развития плода и пороками внутренних органов, в т. ч. пороками сердца, доступны для регистрации при УЗИ.
Моносомия Х.
В отличие от полиморфных и нередко транзиторных УЗМ при ауто- сомных трисомиях, которые совместимы с живорождением, типичным для зародышей с моносомией Х является наличие кистозной гигромы шеи (88 %), которая не столь типична для других хромосомных аберраций. У большинства плодов с моносомией Х регистрируются водянка плода и задержка развития с укорочением трубчатых костей. Эти же УЗМ были типичными для плодов 45,Х и в наших исследованиях. Лимфоотек рассматривается как проявление персистирования эмбриональных лимфатических мешков и нарушения оттока лимфы в венозную систему. Считается, что все перечисленные пороки характерны для летальных форм синдрома Шерешевского-Тернера. Однако в некоторых случаях они совместимы с внутриутробным развитием, а следствием нарушений лимфооттока у новорожденных являются наиболее убедительные признаки синдрома Шерешевского-Тернера -- короткая складчатая шея («шея сфинкса»), отеки кистей и стоп. При верификации пренатального диагноза с помощью цитогенетического и П8Н методов полная форма 45,Х подтверждена у всех плодов. Ни в одной из тканей не установлено присутствие клеточных линий с иным набором хромосом.
Кариотипы 47,ХХУ и 47,ХХХ.
Эти типы трисомий вполне совместимы с постнатальным развитием и обычно не сопровождаются врожденными пороками. Интересно в этой связи отметить, что в наших исследованиях у таких плодов были выявлены пороки развития: в одном случае (кариотип 47,ХХУ) это была копчиковая тератома,
в другом -- порок сердца. В случае 47,ХХХ было обнаружено омфалоцеле. Эти признаки не являются характерными для данных синдромов, и такие находки можно отнести к разряду случайных. У плода с кариотипом 47,ХХХ при отсутствии УЗМ патоморфологическое исследование показало, что яичники представлены соединительнотканными тяжами. Исследование аутопсийного материала цитогенетическими и И8Н-методами в наших исследованиях не выявило хромосомного мозаицизма.
Триплоидия.
Согласно данным литературы, наличие дополнительного гаплоидного набора хромосом, обычно отцовского происхождения (результат диспермного оплодотворения), совместимо с внутриутробным развитием. Однако во II триместре беременности триплоидия ассоциируется с выраженной задержкой развития (100 %), укорочениями (60 %) и аномалиями конечностей (76 %), аномалиями лицевого черепа (микрогнатия -- 44 %), пороками сердца (16%). Ведущими УЗМ при триплоидии в наших исследованиях оказались задержка внутриутробного развития, маловодие, пороки развития головного мозга (синдром Денди-Уокера), конечностей (сандалевидная стопа) и внутренних органов, а также лицевые расщелины. В подавляющем большинстве случаев наблюдалось более двух аномалий развития. При гистологическом исследовании обнаружены патологические изменения формы и структуры ворсин хориона и плаценты, характерные для частичного пузырного заноса.
Не менее интересным в этом плане является изучение аномалий развития экстраэмбриональных органов. При УЗИ в I триместре беременности основное внимание уделяется оценке состояния желточного мешка, который осуществляет важные функции по обеспечению нормального развития эмбриона. Персистентция или преждевременное исчезновение желточного мешка являются прогностическими признаками неблагополучного развития беременности, часто завершающейся спонтанными абортами. При УЗсканировании в ранние сроки беременности визуализируется также амниотическая оболочка, которая сливается с хорионом к концу I триместра. Исследования амниотической (целомической) и хориальной (экзоцеломической) полостей представляют собой специализированный вид исследований и не используются в широкой практике, тем более, в рамках УЗ-скрининга. В плане УЗМ хромосомной патологии интерес представляют также длина, толщина и индекс извитости пуповины. Визуализация пуповины возможна в I триместре беременности, точнее с 9-й недели, когда пуповина приобретает спиралевидный ход, а ее длина примерно соответствует копчико-теменному размеру. Число витков (13-15) пуповины окончательно формируется к концу I триместра. Индекс спирализации (число петель на длину пуповины) и угол между продольной осью и артериями пуповины максимальны в конце I -- начале II триместра и снижаются по мере прогрессирования беременности. Диаметр сосудов (две артерии и одна вена) и длина пуповины, которая во II триместре имеет структуру канатика, линейно растут до 32-35 недель, а затем за счет естественного уменьшения вартонова студня -- прогрессивно уменьшаются. Оказалось, что при некоторых анеуплоидиях (трисомии 18 и 21, моносомия Х) толщина пуповины в 14-23 недели может превышать нормальную. Кроме того, при синдроме Дауна пуповина характеризуется уменьшением числа петель, т. е. снижением индекса спирализации.
Однако в настоящее время лишь гипоплазия артерии пуповины во II триместре беременности завоевала признание в качестве УЗМ хромосомной патологии. При оценке структуры хориона и плаценты основное внимание обращается на их толщину в области пуповины. Утолщение плаценты наблюдается при водянке плода, гемолитической болезни, сахарном диабете и инфекциях, истончение -- при плацентарной недостаточности.
Во II триместре по 4 - балльной шкале оценивается также степень зрелости плаценты. Сроки выявления межворсинковых пространств, сопровождающихся нарушением маточноплацентарного кровотока, колеблются от 15 до 40 недель, и их оценка представляет определенные трудности вследствие незначительных размеров. Увеличение межворсинковых пространств обычно не рассматривается как серьезное нарушение развития, хотя и влечет за собой углубленное динамичное обследование плода. Основные сведения о морфологических особенностях хориона и плаценты при хромосомных нарушениях получены при исследовании этих тканей у спонтанных и медицинских абортусов. Отмечена тенденция к увеличению веса плаценты при трисомии 21 и ее уменьшение по сравнению с нормой при трисомиях 13 и 18. Характерным для всех анеуплоидий является уменьшение ветвления ворсин хориона, их слабая васкуляризация, отечность и гипоплазия трофобласта. У 72,9 % зародышей с трисомией аутосом отмечается незрелость ворсин, а в 62,5 % случаях -- нарушения их созревания. Изменения ворсин при кариотипе 69,ХХХ и 69,ХХУ, как правило, соответствуют частичному пузырному заносу, что отмечается практически у всех медицинских и спонтанных абортусов с триплоидией.
Одной из любопытных находок в наших исследованиях оказалось устойчивое изменение структуры синцития, проявляющееся в многослойном расположении ядер округлой формы в виде «щетки», зарегистрированное у плодов с трисомией 18 разных сроков развития (14, 22 и 24 недели беременности). Эта аномалия свидетельствует, по-видимому, о нарушениях дифференцировки цитотрофобласта. Однако специфичность этого признака для трисомии 18 требует подтверждения. В целом, как следует из обобщенных данных литературы и результатов собственных исследований, патоморфологические изменения плаценты при геномных мутациях неспецифичны и, скорее, отражают нарушения функций плаценты. Пока наблюдения за развитием гетероплоидных зародышей и их провизорных органов на разных сроках развития носят ориентировочный характер. Однако они наглядно демонстрируют высокую информативность комплексного цитогенетического и морфофункционального подхода к проблеме раннего онтогенеза человека. Причины нарушения морфогенеза в условиях хромосомного дисбаланса попрежнему остаются малопонятными.
Изменения параметров клеточного цикла, нарушения подвижности и состава межклеточного матрикса. На основании этих данных К. Н. Гринбергом и его учениками были сформулированы представления о специфическом фенотипе клеток с гетероплоидным кариотипом и высказано предположение о наличии клеточного «канализированного механизма» реализации хромосомного дисбаланса. Авторы этих исследований отмечают однотипный характер цитологических изменений, так называемый «клеточный синдром», многие проявления которого фактически не зависят от специфики хромосом, вовлеченных в трисомию. До сих пор в литературе отсутствует обобщающая, фундаментальная теория патогенеза хромосомных болезней человека. В этой связи уместно отметить, что хромосомные нарушения, возникающие в гаметогенезе или на ранних стадиях эмбриогенеза человека вполне могут быть сравнимы с повреждающими экзогенными факторами, действующими на разных стадиях эмбриогенеза. Согласно теории критических периодов развития П. Г. Светлова, у зародышей млекопитающих и человека выделяют два критических периода развития -- период бластуляции, совпадающий со временем имплантации, и период активного органогенеза, соответствующий периоду плацентаци. Развитию каждого эмбрионального зачатка предшествует свой критический период, воздействие во время которого приводит к нарушениям процессов морфогенеза, результатом чего собственно и являются пороки развития (аномалии).
Можно надеяться, что по мере дальнейшего совершенствования ультразвуковой техники и заинтересованности врачей УЗД и патоморфологов, особенности эмбрионального развития гетероплоидных зародышей будут детально изучены. Возможно, только в настоящее время на основе принципов функциональной геномики будет сформулирована общая теория взаимоотношения фенотипа и кариотипа при хромосомном дисбалансе.
В последние годы, благодаря успехам пренатальной диагностики, разработке эффективных методов прижизненного исследования плодов человека с хромосомными аберрациями, появились принципиально новые возможности и для решения проблем цитогенетики развития, в частности, для понимания роли отдельных хромосом и их сегментов в нормальном и патологическом эмбриогенезе человека. Обобщенный мировой опыт и результаты собственных исследований свидетельствуют о том, что на уровне развивающегося зародыша, как и в постнатальном периоде онтогенеза, ведущими в проявлении хромосомного дисбаланса являются неспецифические морфологические нарушения, такие как общая задержка развития, укорочение трубчатых костей, расширение воротникового пространства, аномалии сердца, лицевого черепа, омфалоцеле и ряд других. Все эти аномалии могут быть обнаружены при любой хромосомной патологии, хотя их соотношение и частота могут существенно варьировать. К сравнительно редким специфическим типам аномалий можно отнести кистозную гигрому шеи при моносомии Х, омфалоцеле при трисомии 18 и лицевые расщелины при трисомии 13.