Торможение прогрессирования хронической болезни почек при гиперурикемии
Муркамилов И.Т., д-р мед. наук, Райимжанов З.Р., Киргизская государственная медицинская академия им. И.К. Ахунбаева; Сабиров И.С., д-р мед. наук, Киргизско-Российский славянский университет; Юсупова З.Ф., Юсупова Т.Ф., Закиров О.Т., Юсупов Ф.А., д-р мед. наук, Ошский государственный университет
Аннотация
Конечным продуктом катаболизма пуриновых соединений у человека является мочевая кислота (МК), являющаяся слабой органической кислотой, свыше 98% которой ионизируется в мононатриевый урат. МК выделяется почками, примерно 99% реабсорбируется в проксимальных канальцах почек. Около 20% МК выводится через кишечник, где она разрушается микрофлорой до диоксида углерода и воды. Референсные значения МК в плазме крови составляют 6,5-7 мг/дл (>420 мкмоль/л) у мужчин и 6-6,5 мг/дл (>360 мкмоль/л) -- у женщин. Содержание МК в пределах 360-400 мкмоль/л или 6-6,8 мг/дл, повышает риск кристаллизации в физиологических условиях, причем независимо от пола. Уровень МК более 7,0 мг/дл связан с повышенным риском развития подагры или нефролитиаза. Гиперурикемия может возникать вследствие повышенной продукции и/или снижения почечной экскреции МК. В общей популяции распространенность гиперурикемии высокая, и она ассоциируется прогрессированием хронической болезни почек (ХБП). В настоящее время с целью коррекции гиперурикемии применяются аллопуринол и фебуксостат.
Применение аллопуринола следует начинать с низкой дозы (50-100 мг/день) и постепенно титровать до достижения целевого уровня МК в крови. При необходимости дозу аллопуринола увеличивают на 100 мг каждые 2-4 недели до достижения целевого сывороточного уровня МК. Согласно рекомендациям EULAR (The European Alliance of Associations for Rheumatology / European League Against Rheumatism) по лечению подагры, если целевой уровень МК не может быть достигнут с помощью адекватной дозы аллопуринола, то следует заменить его на фебуксостат либо комбинацию фебуксостата с аллопуринолом. Фебуксостат также показан при непереносимости аллопуринола. Фебуксостат в дозах 80 и 120 мг/день оказался более эффективным препаратом, чем аллопуринол в дозе 300 мг/день. При ХБП с С2 или С3а стадиях, а также у пожилых лиц не требуется корректировать дозу фебуксостата. Вероятность достижения целевого уровня МК в крови при снижении скорости клубочковой фильтрации ниже 60 мл/мин выше у фебуксостата. Если у пациента нет декомпенсированного сердечно-сосудистого заболевания, то пациента можно перевести на фебуксостат, начиная с дозы 40 мг/день, и постепенно титровать, особенно в случае ХБП.
Ключевые слова: мочевая кислота, гиперурикемия, факторы риска, распространенность, дисфункция почек, ксантиноксидаза, аллопуринол, фебуксостат.
Abstract
Inhibition of the progression of chronic kidney disease with hyperuricemia
Murkamilov I., Dr. habil., Raimzhanov Z., Kyrgyz State Medical Academy named after I.K. Akhunbaev, Sabirov I., Dr. habil., Kyrgyz-Russian Slavic University, Yusupova Z., Yusupova T., Zakirov O., Yusupov F., Dr. habil., Osh State University
The final product of the catabolism of purine compounds in humans is uric acid (UA), which is a weak organic acid, over 98% of which is ionized into monosodium urate. UA is excreted by the kidneys, approximately 80-99% is reabsorbed in the proximal tubules of the kidneys. About 20% of UA is excreted through the intestine, where it is destroyed by microflora to carbon dioxide and water. The reference value of UA in blood plasma is 6.5-7 mg/dl in men and 6-6.5 mg/dl in women. The content of UA in the range of 360-400 p,mol/l or 6-6.8 mg / dl increases the risk of crystallization under physiological conditions, and regardless of gender. UA levels greater than 7.0 mg/dl are associated with an increased risk of developing gout or nephrolithiasis. Hyperuricemia may occur due to increased production and / or decreased renal excretion of UA.
Hyperuricemia is high in the general population and is associated with the development and progression of chronic kidney disease (CKD). Currently, allopurinol and febuxostat are used to correct hyperuricemia. The use of allopurinol should begin with a low dose (50-100 mg/day) and gradually titrate until the target level of UA in the blood is reached or until it is reached to the maximum. If necessary, the dose of allopurinol is increased by 100 mg every 2-4 weeks until the target serum UA level is reached. According to EULAR's recommendations for the treatment of gout, if the target level of UA cannot be achieved with an adequate dose of allopurinol, it should be replaced with febuxostat or uricosuric or a combination of febucostat with uricosuric. Febuxostat is also indicated for allopurinol intolerance. Febuxostat in doses of 80 and 120 mg/day was more effective than allopurinol at a dose of 300 mg/day.
With CKD with mild or moderate renal failure, as well as in the elderly, it is not necessary to adjust the dose of febuxostat. The likelihood of reaching the target level of UA in the blood with reduced kidney function is higher in febuxostat. If the patient does not have serious cardiovascular diseases, the patient can be transferred to febuxostat, starting with a dose of 40 mg/day, and gradually titrated, especially in the case of CKD.
Keywords: uric acid, hyperuricemia, risk factors, prevalence, renal dysfunction, xanthine oxidase, allopurinol, febuxostat.
Конечными продуктами катаболизма пуриновых соединений у человека являются мочевая кислота (МК) и гипоксантин. В почках, печени и тонком кишечнике происходит активный катаболизм пуриновых соединений. Биосинтез МК осуществляется в селезенке, затем она поступает в системный кровоток, где около 4% МК связывается с белком плазмы. С биохимической точки зрения МК является слабой органической кислотой, свыше 98% которой ионизируется в мононатриевый урат, т.е. соли МК [1].
В физиологических условиях МК выделяется из организма преимущественно почками, при этом примерно 99% реабсорбируется в проксимальных канальцах почек. Небольшой процент МК удаляется через кишечник, где она разрушается микрофлорой до диоксида углерода и воды [2]. Вследствие стойкого нарушения обмена пуриновых соединений развивается гиперурикемия, которая по современным представлениям делится на бессимптомную и симптомную. Оптимальный уровень МК в плазме крови составляет 6,5-7 мг/дл (>420 мкмоль/л) у мужчин и 6-6,5 мг/дл (>360 мкмоль/л) -- у женщин [1].
Бессимптомная гиперурикемия -- это повышение уровня МК выше физиологической нормы при отсутствии симптомов и/или признаков осаждения кристаллов уратов. По последним данным, бессимптомная гиперурикемия значимо увеличивает риск развития ренокардио-метаболических заболеваний. Нужно помнить, что содержание МК в пределах 360400 мкмоль/л или 6-6,8 мг/дл, значимо повышает риск кристаллизации в физиологических условиях, причем независимо от пола [3]. Гиперурикемия -- повышение уровня мочевой кислоты в сыворотке крови более 6 мг/дл (360 мкмоль/л).
Стойкая гиперурикемия является необходимым условиям для развития подагры, распространенность подагры существенно ниже, чем гиперурикемия. Известно, что имеется зависимость выраженности гиперурикемии от возраста, которая увеличивается от 14,7% в молодом возрасте до 20,5% в возрасте 55-64 лет.
Таблица 1. Факторы, способствующие развитию гиперурикемии
Уровень МК более 7,0 мг/дл связан с повышенным риском развития подагры или нефролитиаза [1].
Появление уратных камней в почках у человека свидетельствует об выведении избыточных количествах малорастворимой МК с мочой. Гиперурикемия может возникать вследствие повышенной продукции и/или снижения почечной экскреции МК (Рисунок).
Повышенная продукция МК связана с увеличением потребления безалкогольных напитков с фруктозой, продуктов богатых пуринами, а также злоупотреблением алкоголя [4].
Многочисленные исследования свидетельствуют о том, что глобальное распространение ожирения, сахарного диабета (СД), артериальной гипертензии (АГ), хронической сердечной недостаточности и хронической болезни почек (ХБП) также способствуют «эпидемии» гиперурикемии [5, 6].
Рисунок. 1. Основные причины гиперурикемии
С другой стороны, широкое применение диуретиков, ацетилсалициловой кислоты, панкреатина, циклоспорина также способствует гиперурикемии (Таблица 1). Отмечено, что гипертриглицеридемия может стимулировать синтез пуринов, увеличивая продукцию МК [7].
В последующем накопление кристаллов МК в суставах и околосуставных тканях приводит к клиническим проявлениям подагры (приступы острого и рецидивирующего артрита), происходит хроническое системное воспаление, формирование тофусов различной локализации, а также кристаллизация солей (уратов) МК в тубулоинтерстициальной ткани почек [4].
По имеющимся сведениям, гиперурикемия вызывает вазоконстрикцию в почках посредством активации ренин-ангиотензинальдостероновой системы и эндотелиальной дисфункции, усиливая интерстициальное воспаление и нефрофиброз [8].
Гиперурикемия и последующее отложение кристаллов в паренхиме почек могут приводить к снижению интраренального кровотока, гломерулои тубулосклерозу, уратной нефропатии и мочекаменной болезни [8].
Распространенность гиперурикемии в общей популяции в ассоциации с другими факторами риска ХБП N. Ali et al. (2019) проанализировали содержание МК и параметры липидного спектра крови у 280 взрослых участников (мужчины, n=150 и женщины, n=130). Показали, что распространенность гиперурикемии составила 9,2% у мужчин и 10,4% -- у женщин [9].
Средний уровень МК был значительно выше у мужчин (317±90 мкмоль/л), чем у женщин (255±65 мкмоль/л) (р<0,001). Как отмечают исследователи [9] тенденция к увеличению содержания липидов крови наблюдалась у лиц обоих полов с повышением уровня МК в квартилях (р<0,05). Кроме того, по результатам регрессионного анализа была обнаружена значительная положительная корреляция между уровнем МК и концентрациями триглицеридов, общего холестерина и холестерина липопротеинов низкой плотности (p<0,01), в то время как обратная корреляция наблюдалась между МК и содержанием холестерина липопротеинов высокой плотности (p<0,01). Предполагается, что ранняя диагностика и профилактика гиперурикемии и дислипидемии полезна для снижения частоты сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) в будущем [9].
В перекрестном секционном исследовании S. Raja et al. (2019) с участием 375 человек (208 (55,5%) мужчин и 167 (44,5%) женщин) средний уровень МК крови составил 5,92±1,73 мг/дл [10].
В частности, среди обследованных лиц 83 (39,9%) мужчин и 30 (17,9%) женщин имели повышенные уровни МК. В целом, общая распространенность гиперурикемии составила 30,1% [10].
Предыдущие исследования, проведенные на территории Индии, показали, что распространенность гиперурикемии в 2018 году, составила 25,8%, при этом ее частота возрастала среди пациентов с СД и АГ [11]. По данным И.В. Мадянова снижение почечной экскреции уратов при гиперурикемии фиксируется у 95,7% пациентов СД 1 типа и 68,9% -- у пациентов с СД 2 типа [12].
При СД 1 типа развитие гиперурикемии в большей мере обусловлено низкой почечной фильтрацией МК, тогда как при СД 2типа преимущественное значение имеет угнетение канальцевой секреции уратов [12].
В публикации W.Qidwai и M. Jawaid (2017) продемонстрировано, что при среднем уровне МК крови 6,11±1,7 мг/дл, распространенность гиперурикемии в целом составила 39% [11]. При этом, среди мужчин гиперурикемия выявлялась 27,9% и 49,3% у женщин. Если говорить о других азиатских регионах мира, то гиперурикемия имеет различную распространенность. Так, в Китае распространенность гиперурикемии составляет от 6 до 25%, на Тайване -- от 10 до 52%, а в Индонезии -- 18% [13].
В настоящее время активно изучается взаимосвязь между характером питания и уровнем МК крови. Так, в исследовании G. Mena-Sanchez et al. (2020) были проанализированы данные 6329 мужчин и женщин (средний возраст 65 лет) с избыточной массой тела или ожирением. Показано, что высокое потребление молочных продуктов, нежирных молочных продуктов, молока с низким содержанием жира, йогурта с низким содержанием жира и сыра были связаны с более низким риском гиперурикемии [14].
Повышенные уровни МК крови часто выявляются у пациентов с избыточной массой тела, ожирением и дисфункцией почек. Заслуживает отдельного внимания результат исследования S. Islam et al. (2020), где авторы проанализировали в общей сложности 450 взрослых женщин в возрасте >18 лет из сельских (n=210) и городских (n=240) районов, четырех административных районов (Чаттаграм, Дакка и Раджшахи и Силхет) Бангладеша [15]. В этом исследовании распространенность общего и абдоминального ожирения составила 28% и 49%, соответственно. Участники исследования из городских районов имели значительно более высокую распространенность как общего, так и абдоминального ожирения (30,9% и 58,6% соответственно), чем среди сельских женщин (26,6% и 38,1% соответственно) (р<0,05 и р<0,01 соответственно) [15].
Сердечно-сосудистые события в популяции лиц с гиперурикемией и оценка риска сердечно-сосудистых преимуществ урат-снижающей терапии была рассмотрена в систематическом мета-анализе L. Zhao et al. (2020). В исследование были включены данные 7 проспективных когортных и 17 рандомизированных клинических исследований (РКИ). Риск основных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (относительный риск (ОР) = 1,72, 95% доверительный интервал (ДИ) = 1,28-2,33) и ССЗ (ОР = 1,35, 95% ДИ = 1,12-1,62) был выше в группе с гиперурикемией, чем без гиперурикемии [16].
T. Shirasawa et al. (2020) проанализировали данные, полученные от 96 863 участников (69 241 мужчин и 27 622 женщин). Распространенность гиперурикемии у мужчин и женщин составила соответственно 21,4% и 11,0%, а среди участников с нормальной массой тела и центральным ожирением соответственно 15,6% и 30,0% [17].
Как сообщают авторы, ОР для гиперурикемии был значительно увеличен при ожирении по сравнению с лицами с нормальной массой тела, независимо от пола (мужчины: ОР = 2,12; 95% ДИ = 2,03-2,21; женщины: OP = 3,54; 95% ДИ = 3,21-3,90) и были статистически значимыми [17].
В публикации R. Barata, F. Cardoso и T.A. Pereira отмечено, что между гиперурикемией и АГ существует сильная взаимосвязь [18].
В мета-анализе показано, что гиперурикемия вызывает повышение риска развития АГ на 41%, причем эта связь более выражена у женщин и молодых людей [19].