Статья: Торможение прогрессирования хронической болезни почек при гиперурикемии

Ранее в проспективном исследовании в течение 7 лет с участием 21 475 пациентов с незначительным или умеренным повышением уровня МК крови (от 7,0 до 8,9 мг/дл) были связаны с почти удвоенным риском дисфункции почек (отношение шансов (ОШ) 1,74, с 95% ДИ от 1,45 до 2,09) [20]. Пациенты с очень высоким уровнем МК (>9,0 мг/дл) были связаны с тройным риском заболевания почек (ОШ 3,12, с 95% ДИ от 2,29 до 4,25) [20].

Мета-анализ, проведенный с L. Li et al. (2014) с участием 190 718 пациентов показал, что гиперурикемия является независимым предиктором возникновения ХБП как в когорте в целом (ОШ 2,35; 95% ДИ = 1,59-3,46), так и в подгруппах, вне зависимости от пола, наличия или отсутствия СД и места жительства [21].

В ретроспективном исследовании Guo L.P. et al. (2020) среди 663 пациентов с ХБП наличие гиперурикемии выявлялась примерно в 52% случаев. У пациентов с ХБП и гиперурикемией отмечались более низкие концентрации гемоглобина (Hb) и величины скорости клубочковой фильтрации (СКФ) с одной стороны, и повышение уровня мочевины, остаточного азота, креатинина и фосфатов сыворотки - с другой, по сравнению с пациентами без гиперурикемии. По мере снижения СКФ распространенность гиперурикемии увеличивается, что подтверждает необходимость использования урат-снижающей терапии у пациентов с ХБП 1-4 стадии [22].

Терапевтические стратегии при гиперурикемии

Как показывают результаты исследований [2, 4], урат-снижающие препараты влияют на продукцию МК посредством воздействия на ксантиноксидазу, участвующую в расщеплении пуринов. В дополнение к контролю гиперурикемии ингибирование ксантиноксидазы может уменьшать количество свободных радикалов, которые генерируются при метаболизме МК [4].

Фермент, который катализирует преобразование ксантина и гипоксантина в МК является ксантиноксидаза. Следовательно, при подавлении активности фермента ксантиноксидазы в организме снижается продукция МК. Арсенал урат-снижающих препаратов невелик, а популяция людей имеющие гиперурикемию увеличивается ежегодно. На протяжении многих лет в клинической практике в качестве урат-снижающей терапии используется аллопуринол, терапевтическая эффективность которого зависит от множества факторов. Все это побудило исследователей провести поиск и разработать новые безопасные и эффективные урат-снижающие агенты, альтернативному аллопуринолу. В конце XX века на базе химической лаборатории Тєйдзин в Японии был синтезирован новый урат-снижающий препарат -- фебуксостат, который одобрен экспертами EULAR в 2008 году, а в 2017 зарегистрирован в Российской Федерации.

Фебуксостат угнетает активность как окисленной, так и восстановленной форм ксантиноксидазы [4]. Что касается аллопуринола, то он ингибирует лишь восстановленную форму ксантиноксидазы. Как отмечают исследователи, фебуксостат обладает некоторыми важными отличиями от аллопуринола: он стабильно и длительно ингибирует обе изоформы фермента, что определяет его эффективность [2].

Препарат выделяется с мочой преимущественно в конъюгированном виде, что не приводит к увеличению других нежелательных явлений и делает возможным его использование у пациентов с С2 и С3а стадией ХБП без коррекции дозы. Применение аллопуринола обычно начинают с дозы 50-100 мг/день и постепенно титруют до достижения целевого уровня МК в крови [23].

При необходимости дозу аллопуринола увеличивают на 100 мг каждые 2-4 недели до достижения целевого сывороточного уровня МК [24]. Согласно рекомендациям EULAR (The European Alliance of Associations for Rheumatology / European League Against Rheumatism) по лечению подагры, если целевой уровень МК не может быть достигнут с помощью адекватной дозы аллопуринола, он должен быть заменен на фебуксостат или урикозурик либо комбинацию фебукостата с урикозуриком. Фебуксостат также показан при непереносимости аллопуринола [25].

Фебуксостат в дозах 80 и 120 мг/день оказался более эффективным препаратом, чем аллопуринол в дозе 300 мг/день [23]. Следует подчеркнуть, что примерно 80% аллопуринола выводится с мочой, большая часть в виде оксипуринола [26], который накапливается у пациентов с ХБП. Около 49% введенной дозы фебуксостата выводится с мочой и 45% -- с калом [27].

И. Ю. Головач и Е. Д. Егудина (2019) подчеркивают, что это позволяет не корректировать дозу фебуксостата для пожилых пациентов или пациентов с С2 или С3а категорией дисфункции почек или при легкой и умеренной печеночной недостаточности (Чайлда-Пью, класс A или B), в отличии от аллопуринола, для которого необходима тщательная оценка назначаемой дозы при наличии вышеперечисленных коморбидных состояний, что значительно ограничивает его гипоурикемический эффект [23].

Для фебуксостата характерна значительно меньшая вероятность подобных ограничений. Вероятность достижения целевого уровня МК в крови при сниженной функции почек, напротив, выше у фебуксостата [28].

В проспективном рандомизированном исследовании K. Tanaka et al. (2015) продемонстрировано, что терапия фебуксостатом в течение 12 недель привела к значительно большему снижению МК в сыворотке, чем традиционная терапия [29].

Параллельно в другом исследовании, при котором обследовались 93 пациента с ХБП, показано, что шестимесячная терапия фебуксостатом в дозе 40 мг/сутки привела к увеличению средней расчетной СКФ на 10% по сравнению с исходной (с 31,5±13,6 до 34,7±13,6 мл/мин), в случае приема плацебо СКФ, напротив, снижалась (с 32,6±11,6 до 28,2±11,5 мл/мин) [30].

Позже в 2017 году опубликованы результаты исследований P.A. Juge et al., где пациенты с подагрой и ХБП в пожилом возрасте принимали препарат фебуксостат в дозе от 40 до 120 мг (большинство обследуемых (75%) принимали препарат в дозе 80 мг/сутки) в течение трех месяцев [31]. Примечательно, что в этом исследовании снижение содержания МК крови коррелировало с увеличением СКФ и уменьшением протеинурии [31].

В мета-анализе A. Chewcharat et al. (2020) проведена оценка эффективности и безопасности профилей фебуксостата при лечении гиперурикемии у пациентов с трансплантацией почек, n=367 [32].

Авторы провели электронный поиск в Центральном регистре контролируемых исследований PubMed, Embase и Cochrane с января 1960 года по июль 2019 года, чтобы выявить исследования, в которых изучалось влияние фебуксостата у пациентов, перенесших пересадку почки [32].

Учитывался уровень МК, профиль безопасности, СКФ, уровень Hb, количество лейкоцитов, печеночные ферменты и минимальный уровень такролимуса [32]. Установлено, что по сравнению с аллопуринолом группа фебуксостата продемонстрировала более высокие шансы достижения целевых уровней МК ниже 6 мг/дл в течение 12 месяцев (ОР = 2,9, р = 0,004) [32].

Что касается профилей безопасности, не было статистических различий в СКФ, Hb, числа лейкоцитов, активности печеночных трансаминаз при минимальном уровне такролимуса между исходным уровнем и в конце наблюдения. Стоит отметить, что только в одном исследовании сообщалось о предполагаемой потере трансплантата в группе фебуксостата. Среди пациентов с трансплантацией почек лечение гиперурикемии фебуксостатом показало более высокие шансы достижения целевого уровня сывороточной МК < 6 мг/дл по сравнению с аллопуринолом, не вызывая значительных побочных эффектов, включая изменение уровня такролимуса, функцию печени, снижение функции почечного трансплантата и функции костного мозга [32].

В рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом пилотном исследовании Y.Y. Huang et al. (2020) участвовали 156 пациентов с подагрой и гиперурикемией (МК > 8 мг/дл), из которых группа лиц получавших плацебо (n=78) и группа фебуксостата (n=78) [33]. Пациенты были рандомизированы для приема фебуксостата 80 мг или плацебо один раз в день в течение 24 недель. Уровни МК, интерлейкина (IL) -6, IL-17 и фактор некроза опухолей альфа (TNF-a) в сыворотке крови были измерены в начале (исходный уровень), в динамике и к концу исследования. Было установлено, что в группе пациентов, получавших фебуксостат, наблюдалось значительно большее снижение МК крови по сравнению с группой, принимавшей плацебо. Концентрация МК в сыворотке была снижена ниже 8 мг/дл у 46 из 61 пациента (75,4%) к 24 неделе [33]. Немаловажным фактом является то, что в данном исследовании в группе лиц получавших фебуксостат также были снижены уровни IL-6, IL-17 и TNF-a в сыворотке крови. Что касается переносимости препарата, то в группе фебуксостата 10 пациентов из 78 (12,82%) прекратили лечение из-за побочных лекарственных реакций [33].

Рядом исследований установлено, что высокие концентрации IL-6 и TNF-a наблюдаются у пациентов с ХБП. К тому же, при отсутствии терапии у этой категории лиц наблюдается прогрессирование ХБП и присоединение сердечно-сосудистых осложнений [34, 35].

У лиц как с бессимптомной гиперурикемией, так и подагрой кристаллы моноурата натрия провоцируют изменение в сосудистой стенке, активацию иммунного ответа, что сопровождаются избыточной продукцией белков острой фазы воспаления и цитокинов. Прогрессирующая эндотелиальная дисфункция и пролиферация гладкомышечных клеток в сосудистой стенке значительно повышают риск системного атеросклероза, возникновения инфаркта миокарда, развития хронической сердечной недостаточности, инсульта и ХБП [24, 34, 35].

Есть свидетельство, что терапия фебуксостатом в течение 4, 12 и 24 недели снижает уровень МК, С-реактивного белка и повышает чувствительность к инсулину у пациентов с подагрой [36].

Исследователи X. Zhang et al. (2019) сравнивали эффективность нефропротективной терапии между фебуксостатом и аллопуринолом у пациентов с ХБП и гиперурикемией [37]. Всего было набрано 152 пациентов с ХБП 2-3 стадии, в ассоциации с гиперурикемией. В соответствии с терапией, снижающей уровень МК, 67 пациентов были включены в группу фебуксостата и 85 - в группу аллопуринола соответственно [37].

Были оценены значения СКФ, креатинина, МК сыворотки крови и суточной протеинурии исходно и в динамике исследования. Первичным исходом была доля пациентов со снижением СКФ > 10% от исходного уровня [37]. Доля пациентов, у которых отмечалось снижение СКФ > 10% от исходного уровня к концу периода наблюдения, было снижено в группе фебуксостата по сравнению с группой аллопуринола [37]. Исследователи сделали вывод, что фебуксостат оказывает нефропротективное влияние, снижает темпы прогрессирования почечной недостаточности по сравнению с аллопуринолом у пациентов с ХБП, в ассоциации гиперурикемией [37].

В дальнейшем, в клинических исследованиях, было отмечено, что у лиц с симптомной гиперурикемией при отсутствии эффекта от аллопуринола назначение фебуксостата обеспечивало существенное снижение сывороточного уровня МК [38]. Еще в 2010 году M.A. Becker et al. провели сравнительное исследование оценивавшее эффективность снижения уратов и безопасность ежедневного применения фебуксостата и аллопуринола у пациентов с подагрой и МК>8,0 мг/дл в течение шестимесячной терапии [38].

Всего в исследовании принимали участие 2269 пациентов, которые были рандомизированы по приему фебуксостата 40 мг или 80 мг или аллопуринола 300 мг (200 мг при С3а ХБП). Нужно сказать, что среди участников исследования были лица с уровнем СКФ < 60 мл/мин (65%), ожирением (64%), гиперлипидемией (42%) и АГ (53%). В качестве конечной точки были выбраны параметры МК крови (<6,0 мг/дл), доля лиц с С2/С3а категорией дисфункции почек [38]. В группах фебуксостата 40 мг, фебуксостата 80 мг и аллопуринола первичная конечная точка была достигнута в 45%, 67% и 42%, соответственно [38]. Показано, что фебуксостат в дозе 40 мг статистически не уступал аллопуринолу, фебуксостат 80 мг превосходил по результативности обе группы (р<0,001). Достижение целевого уровня МК крови у лиц с почечной недостаточностью также было лучше при использовании фебуксостата 80 мг (72%; р<0,001) по сравнению с фебуксостатом 40 мг (50%) или аллопуринолом (42%), фебуксостат 40 мг показал более высокую эффективность, чем аллопуринол (р=0,021) [38].

По данным многочисленных исследований, пациенты которым противопоказан прием аллопуринола, должны начинать лечение с урикозурического препарата или фебуксостата в соответствии с наличием сопутствующих состояний. Если у пациента нет серьезных ССЗ или факторов риска, а также перенесенного инсульта в анамнезе, можно перевести больного на прием фебуксостата, начиная с 40 мг/день, затем дозировку постепенно титровать, особенно при наличии ХБП. Между тем, самостоятельное назначение урикозурических препаратов противопоказано пациентам с мочекаменной болезнью в анамнезе [23].

В случаи непереносимости аллопуринола возможно назначение фебуксостата в дозе 4080 мг в сутки. Как указывают международные рекомендации, уровень МК < 6 мг/дл (360 мкмоль/л) должен поддерживаться на протяжении всей жизни. Более низкий целевой уровень, МК < 5 мг/дл (300 мкмоль/л), рекомендуется для более быстрого растворения кристаллов у пациентов с тяжелой подагрой (тофусы, хроническая артропатия, частые приступы) вплоть до полного растворения кристаллов и излечения подагры. Сывороточный уровень МК < 3 мг/дл (<180 мкмоль/л) в долгосрочной перспективе поддерживать не рекомендуется [24].

Так как, очень низкий уровень МК связан с эндотелиальной дисфункцией и когнитивных расстройств. Существует J-образное соотношение между сердечнососудистыми событиями и уровнем МК при популяционно-значимых заболеваниях.

У пациентов с ХБП-С3 начальная доза аллопуринола составляет 50 мг в сутки с титрованием по 50 мг до 300 мг в сутки максимально. Следует помнить, что уратснижающая терапия на 58% уменьшает риск терминальной стадии ХБП по сравнению с ее отсутствием.

Таблица 2. Рекомендуемая начальная доза аллопуринола при хронической болезни почек