1) Up- регуляция метаболизма циклоспорина и такролимуса, выражающаяся в снижение их концентрации в крови с повышением риска отторжения трансплантата (рифампицин, изониазид, нафциллин);
2) Down- регуляция метаболизма циклоспорина и такролимуса, приводящая к повышению их концентрации в крови с развитием нефротоксичности, чрезмерному подавлению иммунитета с риском развития опасных для жизни инфекций. К таковым относятся два основных класса фармакологических препаратов -антибиотики-макролиды (эритромицин, кларитромицин, азитромицин) и противогрибковые препараты из группы азолов (кетоконазол, итраконазол, флюконазол);
3) Нефротоксичность, развивающаяся при использовании терапевтических доз (и нормального уровня в крови) иммуносупрессивных и антимикробных препаратов. Она может быть двух типов.
Первый: основные антимикробные препараты (фторхинолоны и триметоприм-сульфометаксазол) в низких дозах совместимы с циклоспорином или такролимусом, но при повышении дозы вызывают обусловленную последними нефротоксичность.
Второй: многие антимикробные препараты, такие как амфотерицин и аминогликозиды вызывают нефротоксичность уже при первом введении, прогрессирующую при каждом последующем.
С учетом таких взаимодействий краеугольным камнем антимикробной терапии у реципиентов трансплантатов являются бэта-лактамные антибиотики и низкие дозы фторхинолинов и азолов. Кроме того, клиницистам следует по возможности модифицировать иммуносупрессивный режим - во время антимикробной терапии и по ее завершении.
Все вышесказанное подчеркивает важность профилактики инфекций, поскольку их лечение неизбежно ассоциировано с токсическими эффектами.
Основным патогеном для реципиентов трансплантатов является CMV, который вызывает как прямые эффекты, связанные с повреждением тканей и клинически проявляющимся заболеванием, так и множество косвенных эффектов. Как представитель семейства герпес-вирусов CMV выступает в двух качествах - как латентный вирус и как клеточно-ассоциированный. Однажды инфицированный пациент (что проявляется лабораторным признаком, серопозитивностью), дает прибежище вирусу на всю жизнь. Активация латентной формы у реципиента трансплантата обусловлена многими факторами: лечением антилимфоцитарными антителами и цитостатиками, аллогенной реакцией, системной инфекцией и воспалением.
Системная воспалительная реакция сопровождается выбросом ТНФ и других провоспалительных цитокинов, которые, в свою очередь, инициируют выброс множества внутриклеточных вторичных мессенджеров (в частности, ядерного фактора транскрипции NF-kB), которые приводят к активации латентной формы вируса и его репликации. Реплицирующийся CMV является в высокой степени клеточно-ассоциированным, его пептиды представляются HLA-белками I класса и главной защитой от него организма-хозяина является генерация HLA-I рестриктированных вирус-специфичных цитотоксических Т-лимфоцитов.
Различные формы иммуносупрессии, применяющиеся при трансплантации, влияют на разные стадии вирусной инфекции: антилимфоцитарные антитела и цитотоксические препараты облегчают активацию латентных форм вируса, а циклоспорин, такролимус и кортикостероиды промотируют персистенцию и распространение вируса, подавляя противовирусный иммунитет хозяина. Серологические тесты являются главным средством для предупреждения инфицирования при трансплантации - пересадка органа от серопозитивного донора серонегативному реципиенту более чем на 50% увеличивает риск заболевания. Однако серологические тесты (определение титра антител или определение специфического IgM) малоинформативны при уже возникшей CMV-инфекции. Этот диагноз может ставиться после доказанной виремии или инвазии тканей. В настоящее время для этого используется определение вирусных антигенов в крови (антигенемия) или количественная полимеразная цепная реакция, либо демонстрация наличия вируса в биоптате инфицированной ткани.
Прямой эффект CMV-инфекции у реципиентов трансплантатов проявляется лихорадкой неясного генеза с общими симптомами (недомоганием, миалгией) и отклонениями в общелабораторных тестах - лимфопенией, тромбоцитопенией с нерезко выраженным относительным лимфоцитозом, слабо выраженными признаками повреждения печени и др. У реципиентов трансплантатов CMV-инфекция может давать буквально миллионы косвенных эффектов, так как вирус может реплицироваться в различных типах паренхиматозных клеток, а также эпителиальных, эндотелиальных клетках, лимфоцитах и моноцитах.
CMV активирует клеточную ДНК, синтез мРНК, синтез и экспрессию белков - Fc-рецепторов, широкого спектра молекул межклеточной адгезии, продуктов онкогенов myc и fos, гомологов HLA-белков I класса и провоспалительных цитокинов. Последние усиливают экспрессию продуктов HLA-II на клетках трансплантата. Кроме того, CMV нарушает в клетке процессинг, что блокирует представление HLA-I т.н. ранних CMV-специфичных антигенов, что рассматривается как один из факторов ускользания инфицированных клеток от специфических Т-эффекторов. К тому же, в условиях трансплантации, в MHC-несовместимом (mismatched) микроокружении, MHC-рестриктированный анти-CMV клеточный ответ недостаточно эффективен. В результате возникает CMV-индуцированный иммунодефицит и пациент становится более восприимчив к оппортунистическим инфекциям.
Все отмеченные косвенные последствия, инициируемые CMV, являются очень важными непосредственно для трансплантированного органа. Трансплантированный орган, как и любой другой в организме реципиента, становится более восприимчивым к прямым эффектам CMV. Инфекция аллографта ведет к его повреждению. В результате возникает одновременно сосуществующие дисфункция трансплантированного органа и его отторжение на фоне CMV-инфекции, но при этом отсутствуют специфические признаки, характерные для повреждения тканей, вызываемые самим CMV.
Можно выделить известную закономерность, называемую «порочным кругом»: CMV и воспалительная реакция усиливают отторжение, а лечение, подавляющие отторжение, усиливает репликацию CMV. Таким образом, реакции острого и хронического отторжения (проявляющиеся у реципиентов легких облитерирующим бронхиолитом, у реципиентов сердца ускоренным атеросклерозом коронарных артерий, у реципиентов печени синдромом облитерирующего холангита) - очень часто оказываются ассоциированными с CMV-инфекцией.
Этот вывод подтверждается тем, что у 80% реципиентов почечных трансплантатов с поздней, подтвержденной биопсией реакцией отторжения, оказалось эффективным лечение только ганцикловиром без усиления иммунодепрессивной терапии. В дополнение к этому, CMV-инфекция оказалась ассоциированной в 70% случаев с посттрансплантационными лимфопролиферативными синдромами, что объясняется индуцированной CMV иммунодепрессией, продукцией цитокинов и ростовых факторов.
Лечение клинически проявляющейся CMV-инфекции (ганцикловир внутривенно в течение 2 - 4 недель с контролем его уровня в крови) может начинаться только при документированной виремии. Менее интенсивная терапия приводит к рецидивам (50 - 75% больных с первичной инфекцией и 10 - 20% серопозитивных больных) и развитием резистентности к ганцикловиру (ганцикловир - синтетический аналог гуанина, ингибирует репликацию CMV, Herp. simplex 1 и 2 вида, EBV, Varicella-zoster. Конкурентно ингибирует встраивание в вирусную ДНК гуанозин трифосфата; встроившись в вирусную ДНК, нарушает или блокирует ее элонгацию). В этих случаях многие центры используют дополнительное введение глобулинов из гипериммунных анти-CMV-сывороток. Недостаточно интенсивное лечение ганцикловиром (пероральное назначение или низкий уровень в сыворотке) индуцирует устойчивость CMV к этому препарату.
Ясно, что все это подчеркивает значение профилактика CMV-инфекции. Здесь следует выделить три момента.
Во- первых, интенсивность профилактики должна быть пропорциональна интенсивности иммуносупрессии и риску реактивации вируса (например, ганцикловир должен вводиться внутривенно при применении антилимфоцитарных антител).
Во- вторых, профилактика должна начинаться до реактивации вируса.
В третьих, для предотвращения рецидивов вследствие несвоевременного завершения профилактики, последняя должна быть достаточно длительной - в случаях трансплантаций с неважным прогнозом выживания трансплантата - не меньше трех месяцев.