Материал: transplantologia

Основной целью любого протокола иммуносупрессии остается профилактика острого отторжения, то есть снижение его риска до минимального уровня. Современным стандартом признается частота острого отторжения в течение первого года не более 10–20%, а годичное выживание трансплантата — не менее 90%. Субклиническое отторжение, выявляемое при протокольных биопсиях, достигает 9% к 6 мес после трансплантации. Последний показатель строго взаимосвязан с развитием хронического отторжения, поэтому достаточный уровень иммуносупрессии в течение 1 года после трансплантации является наилучшей мерой профилактики хронического отторжения, включая гуморальное. В этот период одним из объективных показателей адекватности иммуносупрессии служит концентрация ингибиторов кальциневрина. И если низкая концентрация сопровождается увеличением частоты острого отторжения, то высокая неизбежно ведет к развитию нефротоксичности. Последняя становится частой причиной дисфункции почечного трансплантата в поздние сроки, имеющей четкие морфологические признаки. Ее проявления могут быть обнаружены при биопсии уже через 1- 3 месяца.

При проведении иммуносупрессии на всех этапах основное внимание должно быть обращено на контроль реакции отторжения, профилактику и коррекцию развивающихся побочных эффектов. Как правило, более сильная иммуносупрессивная терапия может снизить риск отторжения трансплантата, но также может увеличить риск инфекции и возникновения опухолей. Принимая решение в каждом случае, необходимо корректно оценивать все положительные и отрицательные факторы, учитывая доступность разных медицинских подходов для конкретного пациента.

На сегодняшний день отсутствует «идеальный» и тем более стандартный режим иммуносупрессии после трансплантации. Это подтверждается использованием множества комбинаций уже известных и новых иммунодепрессантов в различных трансплантационных центрах. Однако соблюдение протокола, т.е. определенного единообразия в лечении пациентов после трансплантации имеет большое значение в повседневной клинической практике, поскольку позволяет полагаться на результаты крупных клинических исследований и существующих рекомендаций. Соблюдение иммуносупрессивного протокола обеспечивает адекватную и воспроизводимую эффективность терапии. В то же время, всегда существует возможность отклонения от протокола и выбора нестандартного подхода в лечении у конкретного пациента. Использование индивидуального подхода у отдельных категорий реципиентов должно основываться на общепринятых международных рекомендациях и собственном опыте трансплантационного центра.

Все пациенты различаются по риску развития отторжения или потери трансплантата, и с учетом этого обстоятельства протоколы иммуносупрессии должны быть индивидуализированными. Дети и подростки, пациенты после одномоментной трансплантации почки и поджелудочной железы или имеющие высокий уровень предсуществующих антител, как и перенесшие неудачные трансплантации в прошлом, нуждаются в более интенсивной иммуносупрессии. Реципиенты с отсроченной функцией трансплантата также имеют повышенный риск развития острого отторжения. Пожилые реципиенты могут плохо переносить усиленную иммуносупрессию и реже демонстрируют отторжение, а почка от пожилых доноров может быть менее толерантной к иммунологическому и другим повреждениям. Реципиенты трансплантатов от хорошо совместимых трупных доноров или от живых родственных доноров, особенно от доноров, совпадающих по двум гаплотипам, нуждаются в существенно менее интенсивной иммуносупрессии.

Основной целью любого протокола иммуносупрессии остается профилактика острого отторжения, то есть снижение его риска до минимального уровня. Современным стандартом признается частота острого отторжения в течение первого года не более 10–20%, а годичное выживание трансплантата — не менее 90%. Субклиническое отторжение, выявляемое при протокольных биопсиях, достигает 9% к 6 мес после трансплантации. Последний показатель строго взаимосвязан с развитием хронического отторжения, поэтому достаточный уровень иммуносупрессии в течение 1 года после трансплантации является наилучшей мерой профилактики хронического отторжения, включая гуморальное. В этот период одним из объективных показателей адекватности иммуносупрессии служит концентрация ингибиторов кальциневрина. И если низкая концентрация сопровождается увеличением частоты острого отторжения, то высокая неизбежно ведет к развитию нефротоксичности. Последняя становится частой причиной дисфункции трансплантата в поздние сроки, имеющей четкие морфологические признаки. Ее проявления могут быть обнаружены при биопсии уже через 1- 3 месяца после трансплантации с дальнейшим прогрессированием. Для предупреждения побочных эффектов иммуносупрессивной терапии необходим контроль концентрации препаратов в крови с последующей коррекцией, протокольные биопсии  с целью морфологической оценки состояния пересаженного органа, обращение особого внимания на взаимодействие препаратов для иммуносупрессии другими лекарственными средсвами.

Хирургические вмешательства не связанные с трансплантатом

Пациенты, получающие иммуносупрессивную терапию, могут требовать значительных хирургических вмешательств, напрямую не связанных с собственно трансплантацией. Это может быть, например, аортокоронарное шунтирование, холецистэктомия, эндопротезирование тазобедренного сустава. В этих случаях часто необходима помощь врачей отделений трансплантации в лечении таких пациентов во время операций.

Отдельным вопросом в пострансплантационном периоде является планирование и ведение беременности.

Успешная гестация встречается часто у женщин, перенесших трансплантацию различных органов. Беременность у женщин, перенесших трансплантацию органов, зачастую не является проблемой, однако данные пациентки во всех случаях должны включаться в категорию повышенного риска; беременность должна протекать под динамическим наблюдением акушера-гинеколога и профильного трансплантолога.

Показатели частоты спонтанных (14%) или терапевтических (20%) абортов у женщин, перенесших трансплантацию донорских органов, аналогичны соответствующим общепопуляционным показателям. Несмотря на то, что наличие трансплантированного органа в тазу не препятствует механически естественному механизму родов, в группе беременных женщин, перенесших трансплантацию донорских органов, чаще (50%) отмечаются преждевременные роды и родоразрешения путем кесарева сечения. Указанная закономерность объясняется наличием многочисленных факторов риска (неконтролируемое течение артериальной гипертензии, гипоксия плода, преждевременный разрыв плодных оболочек на фоне кортикостероидной терапии). В связи с этим примерно у 20% новорожденных в данной категории наблюдается недостаточная масса тела (средняя масса тела 2,5 кг ± 0,67 по сравнению с нормой 3,5 кг ± 0,53) ; частота встречаемости наследственной патологии обычно не отличается от нормативной. Грудное вскармливание не рекомендовано в связи с высоким риском попадания иммуносупрессивных препаратов в организм новорожденного.

Инфекционные заболевания при трансплантации органов

К настоящему времени Вы заработали баллов: 0 из 0 возможных.

*

Важнейшей задачей послеоперационного ведения больных является профилактика и эффективная борьба с инфекцией, которая является наиболее серьезным, угрожающим жизни состоянием. Развитие инфекционных осложнений после трансплантации зависит от иммуносупрессивного статуса больного и эпидемиологического окружения. Эта задача является непростой, так как источники инфекции широки - от латентных вирусов до патогенной бактериальной и грибковой флоры общего и госпитального происхождения (т.н. нозокомиальная флора), а иммуносупрессия повреждает воспалительный ответ и поэтому смазывает симптомы проникновения инфекции. У таких больных также следует учитывать взаимодействие препаратов антиинфекционной профилактики и терапии с иммуносупрессорами - в первую очередь, с циклоспорином и такролимусом, так как в этом случае возможны серьезные последствия.

Риск инфекции у реципиентов трансплантатов обусловлен двумя факторами: интенсивностью экспозиции потенциального патогена (эпидемиологическая обстановка) и сочетанным эффектом всех тех факторов, которые формируют чувствительность пациента к инфекции.

Если для пациента, чей иммунный статус близок к нормальному, контакт с большим количеством патогенных возбудителей проходит незамеченным, то для пациента с максимальной степенью иммуносупрессии микроорганизмы с низкой природной вирулентностью становятся причиной агрессивной инфекции.

Эпидемиологическая обстановка может быть общей и госпитальной. К воздействию общей можно отнести недавние или отдаленные контакты с респираторными вирусами или такими ассоциированными с пищей патогенами как сальмонеллы, Listeria monocytogenes, Campilobacter jejuni. Сюда также относятся возбудители географически рестриктированных системных микозов - Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immunitis, Histoplasma capsulatum, а также такие возбудители как Mycobacterium tuberculosis и Strongiloideus stercoralis. Иммуносупрессия амплифицирует эффекты этих инфекций, повышает риск глубокого поражения тканей и суперинфекции (дополнительного заражения новым возбудителем).

В отношении системных микозов и туберкулеза наблюдаются три характерных пути возникновения заболевания:

1.           прогрессия первичной инфекции;

2.           реактивация инфекции;

3.           реинфекция (повторное заражение тем же возбудителем).

Системная диссеминация характерна для всех трех. Эти инфекции начинаются с лихорадки неясного происхождения, прогрессирующего пневмонита (т.е. атипичной пневмонии) или метастазирования в печень, кожно-эпителиальные покровы, кости и суставы, мочеполовой тракт и центральную нервную систему.

Внутри госпитальной единицы, где находится пациент, эпидемиологическая обстановка может быть домицилиарной и недомицилиарной (от лат. domus - дом и англ. domicillary - домашний, по месту жительства).

Домицилиарная эпидемиологическая обстановка формируется в результате контаминации воздуха или питьевой воды такими патогенами как аспергиллы, легионелла или грам-негативные бациллы, например, Pseudomonas auruginosa. В последние годы домицилиарные вспышки инфекций часто обусловлены ванкомицин-резистентными Enterococcus faecium, метициллин-резистентными Staphilicoccus aureus и Clostridium difficile; осуществляются передачей от человека человеку через руки персонала или через контаминированное оборудование в палате больного. Отличительным признаком домицилиарной вспышки является локализованность инфекции во времени и пространстве.

Недомицилиарная эпидемиологическая обстановка может сказываться при контаминировании воздуха внутри госпиталя - при транспортировке пациента в другие подразделения, например, в диагностические. В этом случае микрофлора имеет более общий характер, но такие вспышки труднее диагностируются, так как отсутствует их локализация. Наибольшую проблему у реципиентов представляет оппортунистическая инфекция, которая возникает у иммунодепрессированных пациентов - в этом случае инфекция возникает в отсутствие экспозиции с возбудителями. В английском языке opportunity - удобный случай, своевременность, благоприятная возможность - в отношении инфекционных возбудителей употребление этого термина стало широко использоваться в связи с вторичным иммунодефицитом при ВИЧ-инфекции - подразумевается, что удобный случай при таком состоянии иммунитета используют своеобразные, мало- или непатогенные в норме возбудители.

Состояние системной иммуносупрессии облегчает возникновение инфекционных осложнений. Это состояние возникает не только как результат иммуносупрессивной терапии. Последняя является важным фактором, но не единственным. Свой вклад вносят наличествующие у пациента аутоиммунные заболевания или функциональные дефекты иммунной системы; нарушения целостности барьерных эпителиев (кожи и слизистых - катетеры, зонды); наличие нежизнеспособных или поврежденных тканей, затеков жидкости как следствий операции. Особый вклад вносят инфекции иммуномодулирующими вирусами - в первую очередь, это цитомегаловирус (CMV), но также и вирус Епштейн-Барр (EBV), возбудители гепатитов (в первую очередь, В и С, соотв. HBV и HCV) и вирус иммунодефицита человека (HIV). Важное влияние оказывают также наличие уремии, нейтропении, анемии, гипопротеинемии, гипергликемии и других метаболических нарушений.

По мере накопления клинического опыта было отмечено, что для развития определенных инфекций после трансплантации солидных органов характерна специфическая хронология (Табл. 1).

Таблица 1.

 Временная шкала развития инфекций после трансплантации почки

В первый месяц после операции наиболее часто встречаются внутрибольничные инфекции дыхательной системы, мочевых путей, катетер-ассоциированные инфекции, а также бактериальные осложнения, связанные с операцией и специфичные для каждого вида трансплантации (раневая инфекция, перитонит, медиастинит, перикардит, абсцессы), сепсис. На фоне массивной антибактериальной терапии может развиться псевдомембранозный колит, вызванный Сl. difficile. Среди вирусных инфекций наблюдается преимущественно простой герпес (обычно в отсутствие противовирусной профилактики). В этот период встречается кандидоз и, в редких случаях, аспергиллез. Паразитарные инфекции в целом не характерны для этого временного промежутка после трансплантации.

В течение первого месяца проводится нарастающее введение иммуносупрессивных препаратов, главных детерминантов состояния системной иммуносупрессии. В ее возникновении решающим является именно длительное введение таких препаратов, а не кратковременные эффекты, наблюдаемые при режимах частичной иммуносупрессии.

После первого месяца от трансплантации изменяется природа инфекционных заболеваний реципиента. Присоединяются новые типы возбудителей, наряду с остаточными явлениями прежних. Иммуномодулирующие вирусы (в первую очередь, CMV, но также EBV и другие человеческие герпес-вирусы, HBV, HCV и HIV, если последний присутствует) начинают давать клинически проявляющиеся эффекты. В комбинации с длительной иммуносупрессией вирусная инфекция делает возможной оппортунистические инфекции, вызываемые Pneu. carinii, aspergillus, L. monocytogenes при отсутствии неблагоприятной эпидемиологической обстановки.

По прошествии шести месяцев после трансплантации в отношении инфекционных заболеваний пациенты делятся на три категории.

Первая - более 80% пациентов имеют хороший результат от трансплантации и переводятся на длительную иммуносупрессивную терапию с минимальными дозами при хорошей функции аллотрансплантата. Их проблемы в связи с инфекционными заболеваниями не отличаются от больных общего профиля и в основном связаны с респираторным трактом. Оппортунистические инфекции редки и в этих случаях обусловлены интенсивностью воздействия окружающей среды - например, случаи нокардиозов после работы в саду.

Вторая - примерно 10% пациентов имеют хронические или прогрессирующие инфекции, связанные с HBV, HCV, CMV, EBV или вирусом папилломатоза. Эти вирусные инфекции могут повреждать инфицированный орган (печень в случае вирусов гепатита, сетчатку в случае CMV) или содействовать развитию рака (гепатоцеллюлярная карцинома после HBV или HCV, лимфома, обусловленная EBV и плоскоклеточный рак, обусловленный вирусом папилломатоза).

Третья - у 5 - 10% реципиентов необходимо введение иммуносупрессоров в прежних высоких дозах, так как у них возникают повторяющиеся кризы отторжения (хроническое отторжение) - это приводит к хронизации вирусных инфекций. Для этих пациентов значительно возрастает риск возникновения оппортунистических инфекций, обусловленных Pneu. carinii, L. monocytogenes, N. asteroides, Cryptococcus neoformans, а также возбудителями из рода aspergillus. Продолжительная профилактика триметопримом - сульфометоксазолом достаточно успешно снижает средовые воздействия и рассматривается как профилактика грибковых инфекций.

Предрансплантационный скрининг должен исключать риск серьезных инфекционных осложнений и определять специфичность антимикробной терапии после трансплантации. Важное значение имеет тестирование донора на HIV, HBV, HCV. Если донор позитивен на наличие поверхностного антигена HBsAg или HIV, то перенос инфекции реципиенту гарантирован в 100% случаев. В ряде случаев показана предварительная иммунизация реципиента HBV-вакциной. Серьезную проблему представляет распространенность HCV. В случае трансплантации печени это приводит к развитию гепатита С в 100% случаев, а не-печени (обычно почки) - в 50% в течение первых пяти лет. Учитывая дефицит донорских органов, такие пересадки считаются в некоторых конкретных случаях допустимыми.

Тестирование на HIV лучше предварять исключением из числа доноров лиц из группы риска. И донор и реципиент должны тестироваться на выявление антител к CMV, EBV, Toxoplasma gondii и Treponema pallida. Реципиенту до трансплантации следует проводить кожную туберкулиновую пробу и серологическое тестирование на гистоплазму, кокцидиоидоз, стронгилоидоз и трипаносомоз. Пациенты, серонегативные в отношении вируса Varicella-zoster имеют повышенный риск опасной первичной инфекции и должны вакцинироваться до трансплантации.

Мировой опыт показывает риск развития туберкулеза после трансплантации около 0,8% - но это не относится к представителям групп риска или «развивающимся странам», где этот риск существенно выше. Положительные туберкулиновые пробы указывают на риск развития активного туберкулеза после иммуносупрессии, потенциальной или клинически выраженной гепатотоксичности противотуберкулезных препаратов изониазида и рифампицина, а также изменения ими метаболизма циклоспорина или такролимуса - эти осложнения противотуберкулезных препаратов встречаются в 10 - 15%.

В стратегическом плане есть три тактики использования антимикробной терапии у реципиентов трансплантированных органов:

1.           лечение клинически проявившейся инфекции;

2.           профилактическое назначение антимикробных препаратов всем пациентам с целью предотвращения микробной интервенции;

3.           профилактическое назначение таких препаратов отдельным подгруппам пациентам, определяемым по клиническим или эпидемиологическим характеристикам или по результатам лабораторных тестов.

Профилактика для всех пациентов. В качестве надежного профилактического средства в течение 4 - 12 месяцев после трансплантации используется триметоприм - сульфометаксазол (80+400 мг в 1 таблетке 1 раз в день). Это элиминирует Pneu. carinii и снижает риск респираторных заболеваний, обусловленных L. monocytogenes, N. asteroides и T. gondii. У реципиентов почечных трансплантатов этот препарат снижает риск инфекций мочевого тракта в первые 6 месяцев с 30 - 60% до 5%.

Профилактика для отдельных групп пациентов. Данный вид профилактики базируется на лабораторных показателях, показывающих доклинические, асимптомные формы инфекционных осложнений. В качестве примера можно привести назначение ганцикловира больным, серопозитивным в отношении CMV, которым проводится лечение антилимфоцитарными антителами острого криза отторжения - в этом случае частота манифестирования CMV-инфекции снижается с 65% до 20%. Токсичность лекарственных препаратов у реципиентов трансплантатов связана с их взаимодействием. Лекарства, изменяющие метаболизм циклоспорина и такролимуса являются индукторами, ингибиторами или субстратами для экспрессированных в печени изоформ ферментов системы цитохрома Р-450 (Р-450-IIIA): CYP3A4 и CYP3A5. Оба этих фермента в основном ответственны за метаболизм циклоспорина и такролимуса (последний метаболизируется также CYP1A). Наблюдается три основных эффекта: