Материал: учебник-1-часть-2017

добавления кислорода снова восстанавливается эффект Пастера, т.е. превалирование дыхания над гликолизом.

Подтверждением наличия гипоксии в опухолях служат следующие наблюдения B.C. Шапота. При раке кожи содержание кислорода уменьшено в 4 раза по сравнению с нормой, при опухолях матки у женщин содержание кислорода также уменьшено в несколько раз. Если женщинам давать вдыхать кислород и измерять содержание его в нормальной матке и опухоли, то в нормальной матке содержание кислорода повышается на 170%, а в опухоли только лишь на 70%, что лишний раз свидетельствует о функциональной неполноценности сосудистого русла опухоли.

Таким образом, преобладание гликолиза в опухолях связано с гипоксией и обусловлено нарушениями микроциркуляции.

2. Углеводный обмен. Учитывая, что гликолиз происходит интенсивно, следует ожидать повышения активности его ключевых ферментов. Действительно осуществление гликолиза в опухолях сопровождается повышением активности ферментов типа гексокиназы, глюкозо-6- фосфатазы, дегидрогеназ в десятки раз. Это приводит к образованию и накоплению в опухолях молочной, янтарной, пировиноградной кислот и снижению рН. В некоторых опухолях обнаружено увеличение гликолиза в 80 раз, а молочной кислоты в 8 раз.

Содержание глюкозы в опухоли резко снижено, что свидетельствует о том, что опухоль обладает способностью быстро и интенсивно потреблять глюкозу. Это обусловлено большой разницей содержания глюкозы в притекающей крови и в самой опухоли, а также повышением активности ферментов гликолиза. Явление интенсивного потребления опухолью глюкозы позволило B.C. Шапоту назвать опухоль «ловушкой глюкозы». Полагают, что повышенное потребление глюкозы связано с образованием опухолевыми клетками белка-фермента, названного протеинкиназой. Последний способствует фосфорилированию белков за счет присоединения фосфорных групп, а самое главное, повышает чувствительность мембраны клетки к действию инсулина и инсулиноподобных веществ. Кроме того, протеинкиназа активирует гексо- и фосфокиназу, обеспечивая утилизацию глюкозы в цикле брожения и дыхания (Н.Н. Блохин с соавт.). Полагают также, что усилению клеточного деления в опухолях способствует снижение циклического АМФ в клетке в условиях усиленного потребления глюкозы.

Экспериментальными исследованиями показана возможность утраты злокачественности клеток при нормализации углеводного обмена (Н.Н. Блохин и соавт.).

3. Белковый и нуклеиновый обмен. Процесс пролиферации клеток в опухоли требует большого количества аминокислот, нуклеиновых кислот, повышения активности ферментов, ответственных за синтез белков, РНК, ДНК. По данным Т.Т. Березова, в опухолях обнаруживаются высокоактивные киназы, нуклеозидфосфорилазы, нуклеотидпирофосфорилазы, с помощью которых

276

осуществляется синтез нуклеотидов из свободных пуриновых и пиримидиновых оснований. Опухолевые клетки имеют в десятки-сотни раз более активные полимеразы, чем клетки нормальных тканей.

Экспериментальные исследования B.C. Шапота показали, что в течение 24—26 дней после воспроизведения саркомы у крыс поддерживается положительный азотистый баланс. Это свидетельствует об интенсивном использовании азотистых продуктов растущей опухолью. Отсюда опухоль рассматривается как «ловушка азота».

Было также показано, что опухоль интенсивно захватывает глютамин. Это связано с тем, что в опухолевых клетках поддерживается низкое содержание глютамина, в то время как в крови количество его повышено за счет мобилизации из других органов и тканей. Поэтому опухоль успешно конкурирует с тканями за глютамин, потребляя его в повышенных количествах.

Только на последних этапах развития опухоли начинается ката-

5. Водно-электролитный обмен. В опухоли увеличивается количество калия и воды, уменьшается содержание кальция и магния.

Наряду с вышеперечисленными изменениями следует отметить способность опухолевых клеток синтезировать и секретировать вещества, совершенно несвойственные клеткам, из которых они произошли. В результате действия этих веществ на целостный организм развиваются так называемые паранеопластические синдромы. Они встречаются у 75 % больных с далеко зашедшим раковым процессом.

Отмечена возможность секреции опухолями гормонов - кортикотропина, соматотропина, липотропина. Опухоли желудочно-кишечного тракта секретируют вещества типа кальцитонина. В опухолях молочной железы в 50-70 % секретируется наряду с кортикотропином, липотропином пролактин и кальцитонин (И.П. Терещенко, А.П. Кашулина).

В настоящее время доказана возможность продукции клетками мелкоклеточного рака 14 различных гормонов, в том числе стероидных, образование которых считалось невозможным.

Установлена возможность продукции опухолевыми клетками эритропоэтинов, инсулина, ренина, биологически активных веществ - гистамина, серотонина, 5-окситриптамина, катехоламинов, кининов. Нередко синтезируется несколько медиаторов, образуя так называемый «карциноидный спектр» (И.П. Терещенко, А.П. Кашулина).

Иммунологическая атипичность. Опухолевые клетки нелимфо-

идного типа способны осуществлять синтез и секрецию иммуноглобулинов IgE, IgA, IgM, а также растворимых антигенов. Пола-

277

гают, что продукция избытка опухолевых антигенов ведет к угнетению иммунных реакций и в то же время к активации аутоиммунных процессов в организме онкологических больных. Опухоли вырабатывают также вещества, обладающие лимфокиноподобным действием, вызывая угнетение синтеза ДНК в лимфоидных клетках, ингибирование миграции лейкоцитов. Некоторые опухоли (например, печени) синтезируют эмбриональный -фетопротеин, что, по мнению Г.И. Абелева, может быть диагностическим критерием. Способность к образованию опухолевых антигенов и синтезу эмбриональных белков и составляет так называемую иммунологическую атипичность.

Морфологическая, биохимическая и иммунологическая атипичность определяют функциональную анаплазию. Она обычно сопровождается частичной или полной утратой опухолевыми клетками способности вырабатывать специфические для клеток-родоначальниц вещества - ферменты, секреты, гормоны, волокна или приобретением способности продуцировать вещества, совершенно несвойственные клет- кам-предшественницам. Так, например, нерезко дедифференцированные саркомы способны вырабатывать коллаген и ретикулин, в то время как при выраженной анаплазии эта способность теряется. При опухолях мышц нарушается их сократительная функция, при опухолях желудка - секреторная функция, при опухолях печени - многообразные функции печеночных клеток - синтетическая, дезинтоксикационная, обменная и т.д. Изменяются такие свойства поверхности опухолевых клеток, как заряд, электрофоретическая подвижность, проницаемость, агглютинабельность (Н.Н. Швембергер), следствием чего является выход опухолевых клеток из сферы межклеточных взаимоотношений, т.е. нарушение контактного ингибирования.

Инфильтративный или инвазивный рост. Представляет собой способность опухоли прорастать, замещать и разрушать окружающие здоровые ткани. Инвазивный рост не ограничен во времени. Механизмы инвазивного роста полностью не выяснены. Важное значение принадлежит нарушению контактного ингибирования, и поэтому в отличие от нормальных тканей опухолевые клетки в результате постоянной пролиферации не образуют упорядоченные структуры. Этому способствует повышение проницаемости опухолевых клеток и выход лизосомальных ферментов, которые, расщепляя межклеточное вещество, способствуют разобщению клеток.

Определенное значение принадлежит способности опухолевых клеток интенсивно транспортировать через мембрану и утилизировать питательные вещества, даже при очень низкой концентрации их в окружающей опухоль среде. Поэтому находящиеся рядом здоровые клетки погибают от голода, облегчая, таким образом, инфильтрацию.

На определенном этапе опухоль продуцирует ангиогенный фактор, который вызывает пролиферацию сосудов. Опухолевый ангиогенный фактор состоит из белково-углеводного компонента и РНК, которая

278

стимулирует пролиферацию клеток сосудов (И.П.Терещенко, А.П.Кашулина).

белковых веществ межклеточных соединений.

Низкая антигенная активность опухолей и слабый иммунологический ответ - важные причины инвазивного роста и метастазирования. Вследствие недостаточной антигенности опухоли и иммунологического ответа, а также «экранирующей» роли антител, уменьшаются или исключаются киллерные эффекты лимфоцитов. Поэтому опухоль не только увеличивается в объеме, но и интенсивно инфильтрирует окружающие ткани.

Высказывается также мнение, что инфильтрации способствуют слабая связь опухолевых клеток, возможность отделения и активные движения их как по поверхности органа или ткани, так и по межклеточным пространствам.

По степени инфильтрации опухоли подразделяются на инфильтративные, с минимальной инфильтрацией и со смешанным типом роста. Инфильтративные опухоли, проникая в орган, часто изъязвляются, не имеют четких границ и называются эндофитными. Если опухоль растет над поверхностью или в просвет органа, например, желудка, имеет более или менее четкие границы, она называется экзофитной.

Метастазирование представляет способность опухолевых клеток отделяться, распространяться по организму и вызывать новые очаги. Это сложный биологический процесс, определяемый как свойствами самих неопластических клеток, так и реактивностью организма, а также локализацией, крово- и лимфообращением.

Метастазирование состоит из нескольких этапов, включающих отрыв клеток, попадание их в лимфатический или кровеносный сосуд, задержку опухолевого эмбола, размножение опухолевых клеток с формированием метастатического очага.

Распространение различных опухолевых клеток может идти лимфогенным, гематогенным, а чаще смешанным путем - лимфогематогенным. Иногда метастазирование начинается на ранних этапах опухолевого процесса, и метастатический очаг растет быстрее первичного и поэтому достаточно трудно, даже на вскрытии, определить первичный очаг — источник метастазирования.

Механизмы отрыва и поступления клеток по лимфогематогенным путям достаточно сложны и определяются многими факторами.

Важным первичным моментом является ослабление межклеточных контактов и снижение адгезии опухолевых клеток. Большое значение в формировании этих процессов принадлежит уменьшению кальция, обеспечивающего стабилизацию интрацеллюлярных пространств и чувствительность мембран к регуляторным влияниям. Во многом этому способствуют явления гиперпаратиреоза, возникающего у

279

3-40 % больных. Экспериментальные исследования И.П. Терещенко и А.П. Кашулиной показывают, что в условиях гиперпаратиреоза увеличивается частота метастазов, что объясняют также и иммунодепрессивными эффектами гормонов.

Повышение проницаемости мембран неопластических клеток и выход лизосомальных ферментов, а также фибринолитических веществ увеличивают способность клеток отрываться от первичного очага и распространяться по организму.

Поступление злокачественных клеток в лимфу и кровь обусловлено наличием отрицательного заряда и повышенной амебоидной подвижностью вследствие наличия сократительного белка типа миозина. Слабая антигенность опухоли и подавление иммунитета — важные факторы метастазирования. По данным И.ТГ. Терещенко и А.П. Кашулиной, чем выраженнее антигенное упрощение и дедифференцировка клеток, тем выше способность к метастазированию, о чем свидетельствует наиболее выраженное метастазирование при низкодифференцированных формах рака.

Касаясь особенностей опухолевых клеток метастазов, многие исследователи отмечают лучшее развитие митохондрий, большую устойчивость к действию лимфоцитов-киллеров и лечебным воздействиям по сравнению с опухолевыми клетками первичного очага, что свидетельствует о селекции метастазирующих элементов в направлении большей независимости от регулирующих влияний.

Наличие опухолевых клеток в крови или лимфе не означает развития метастазов, ибо многие из них погибают под влиянием факторов иммунитета или лечения, и только незначительная часть может найти благоприятные условия. К факторам, способствующим остановке, фиксации и размножению метастатических клеток, относятся нарушения гемостаза, обнаруживаемые у 95 % больных. Наиболее частым процессом является повышение свертываемости. Важная роль в локализации метастазов принадлежит тромбоцитам, количество и адгезивность которых увеличивается при опухолях. Это способствует тромбообразованию, а следовательно, локализации и имплантации опухоли. Это способствует, с одной стороны, фиксации, а с другой, фибриновая пленка уменьшает эффекты лимфоцитов-киллеров, а также поступление и действие лекарственных веществ.

Проникновение локализованных опухолевых клеток через стенку сосуда обусловлено сложным механизмом, в реализации которого принимают участие протеолитическая и фибринолитическая активность клеток метастатического очага, лейкоцитов, а также иммунологические реакции.

Как уже говорилось, развитие метастазов происходит в качественно новых условиях, связанных не только с различной локализацией первичного и метастатического очага, но и явлениями иммуноселекции, измененного обмена веществ и подавления контролирующих систем организма (нервной, эндокринной, иммунологической).

280