Роль нарушений реактивности организма в возникновении опухолей
Развитие опухоли и любого другого процесса определяется не только характером канцерогена, но и реактивностью организма. Рассмотрим значение наследственности и нарушений некоторых механизмов реактивности в возникновении опухолей.
Роль наследственности в возникновении опухолей. Наслед-
ственность, являясь важным фактором, определяющим первичную реактивность организма должна оказывать определенное влияние на возникновение опухолей. Действительно, например, у морских свинок чрезвычайно редко обнаруживается рак, у птиц регистрируются преимущественно саркомы, а у крыс и мышей наблюдаются и рак, и саркома. Метод инбридинга (постоянное скрещивание потомков одной пары) и получение чистых линий представили важное доказательство роли наследственности в онкогенезе. Именно так были получены чистые линии мышей, дающие спонтанно в 80—90 % случаев рак молочной железы, лимфолейкоз и др. опухоли.
У человека роль наследственности четко прослеживается при анализе таких опухолевых заболеваний как ретинобластома, нейробластома, рак кишечника в результате множественного полипоза, однако большинство исследователей склонны считать наследственность только фактором, определяющим повышение или, наоборот, понижение устойчивости организма к опухолевому росту.
Нервная система и канцерогенез. Как известно, нервная систе-
ма интегрирует деятельность всех систем организма. Поскольку относительная автономность является характерным признаком опухолевого роста, то в его возникновении, надо думать, важная роль принадлежит нарушению функции нервной системы и ее интегрирующего влияния.
Еще в исследованиях ученицы И.П. Павлова М.К. Петровой было показано, что воспроизведение невроза у собак путем «ошибки» или «срыва» высшей нервной деятельности, увеличивает возникновение опухолей различной локализации.
Клинические наблюдения показывают увеличение раковых опухолей у людей, особенно в связи с невосполнимой утратой близкого человека, способствующей значительному и длительному состоянию депрессии. Кроме того, отмечено нарастание частоты раковых опухолей у лиц с быстро развивающейся депрессией в результате стресса (Ф.З. Меерсон). Таким образом, в клинике и эксперименте тяжелые и длительные стрессорные ситуации и нарушение функции нервной системы предшествуют и способствуют раковому процессу.
Роль нарушений эндокринной системы в возникновении опухолей
Учитывая, что основу малигнизирующего действия составляют нарушения клеточного деления и дифференцировки, а гормоны регулируют эти процессы, надо думать, эндокринной системе принадлежит
271
важная роль в канцерогенезе. Действительно, клиническая и экспериментальная онкология подтверждает исключительно важную роль гормонов, как в этиологии, так и патогенезе опухолей. Гормоны, в зависимости от биологических свойств могут обладать канцерогенным и антиканцерогенным действием. Канцерогенный эффект вызывают преимущественно гормоны, стимулирующие пролиферацию — гонадотропные и половые, тогда как тироксин, инсулин, небольшие дозы кортикостероидов тормозят образование и развитие опухолей.
Кроме гормонов в канцерогенезе важное значение принадлежит таким гуморальным факторам, как простагландины и кейлоны.
Согласно современным представлениям, основу реакции клеток на гуморальные стимулы составляют рецепторы клеток, внутриклеточные посредники цАМФ и цГМФ, а также ферментные системы. В опухолях синтезируется большое количество простагландинов, которые реализуют свои эффекты через циклазную систему.
Кейлоны, являясь высокомолекулярными полипептидами или низкомолекулярными белками, рассматриваются как тканевые гормоны, постоянно продуцируемые клеткой и оказывающие антимитотический эффект. Это обусловлено тем, что кейлоны стимулируют образование цАМФ, который и ингибирует деление клеток. Активация симпатоадреналовой системы и выделение адреналина усиливают эффекты кейлонов. Как только клетка начинает терять кейлоны путем прохождения их через мембраны, начинается опухолевый рост.
Роль нарушений иммунитета в возникновении опухолей
Согласно концепции Бернета об иммунологическом надзоре все генетически чужеродные вещества и измененные клеточные элементы разрушаются и удаляются из организма с участием системы иммунитета. Поэтому состояние иммунологической реактивности определяет как противоопухолевую устойчивость, так и формирование опухолевого процесса в организме.
Клинические наблюдения показывают, что у лиц с наследственно обусловленными расстройствами иммунитета злокачественные опухоли возникают в 10000 раз чаще. В сотни раз возрастает частота опухолей при иммунодепрессивной терапии в условиях трансплантации органов. Ослабление иммунологической реактивности в старости, вероятно, является одной из причин увеличения частоты опухолей по мере старения организма.
Кроме того, иммунодепрессивное действие установлено для химических и физических канцерогенов.
Патогенез злокачественных опухолей
Начальные механизмы превращения нормальной клетки в опухолевую до сих пор не известны. Химический и физический, а также вирусный канцерогенез имеют существенное отличие.
Существуют две основные теории, объясняющие начальные механизмы канцерогенеза-генетическая и эпигенетическая (эпигеномная).
272
Согласно генетической теории, химические канцерогены способны необратимо связываться с нуклеиновыми кислотами клеток. Именно связь с ДНК, а не с РНК и белком считают начальным моментом превращения нормальной клетки в опухолевую. Как показывают наблюдения, канцероген максимально связывается с нуклеиновыми кислотами уже в первые сутки поступления его в организм и длительно там сохраняется.
Ионизирующие излучения способны повреждать нуклеиновые кислоты непосредственно, а также образующимися активными радикалами, перекисями и вторичными радиотоксинами.
В основе вирусного канцерогенеза лежит нарушение генома соматической клетки вследствие образования комплекса, состоящего из нуклеиновых кислот вируса и клетки. При контакте с клеткой ДНК содержащих онкогенные вирусы, ДНК вируса внедряется вначале в цитоплазму, а затем и ядро соматической клетки. В результате интеграции с геномом клетки и изменения генетической информации начинается процесс опухолевой трансформации клетки.
РНК содержащие вирусы, попадая в соматическую клетку, с помощью фермента обратной транскриптазы или РНК-зависимой-ДНК- полимеразы образуют ДНК-провирус, который также в ядре интегрируется с клеточной ДНК через 9 часов после инфицирования.
Опухолевым превращениям подвергаются только те клетки, которые сохраняют жизнеспособность после действия химических, физических и биологических канцерогенов.
Согласно эпигеномной теории, под действием канцерогенных факторов нарушается структура белков-репрессоров, что обеспечивает разрепрессирование генов, и соматическая клетка приобретает способность нерегулируемого размножения.
Таким образом, основу патогенеза опухолевого роста составляет появление вначале одной, а в последующем и клона генетически измененных клеток, способных размножаться и передавать свои свойства дочерним особям.
Свойства популяции опухолевых клеток могут меняться в процессе ее роста, развития, но особенно в ходе прививки или лечения. При этом могут накапливаться клетки, обладающие большей анаплазией, способностью к росту, метастазированию, изменению чувствительности к гормонам и т.п. Это касается изменения одного или нескольких свойств опухолевых клеток (скорость роста, инвазивность, метастазирование, цитологическая и гистологическая структура) и получило название прогрессии опухоли. При этом, по данным Фулдса, каждый из вышеперечисленных признаков может изменяться независимо от других. Известны опухоли с быстрым инвазивным ростом, но не метастазирующие и, наоборот, медленно растущие, слабо инвазивные, но бурно метастазирующие (Н.Н. Швембергер). В клинике возможны любые сочетания признаков прогрессии опухолей.
273
Считается, что многие признаки, характерные для опухолевых клеток, появляются не в начале злокачественной трансформации, а при опухолевой прогрессии. Как правило, в ходе прогрессии опухоли злокачественность опухолевых клеток возрастает. Краткая характеристика доброкачественрных и злокачественных опухолей представлена в таблице 17.1.
Биологические особенности злокачественных опухолей
Опухоль является следствием реакции организма на внешние и внутренние воздействия. Ее возникновение определяется, с одной стороны, реактивностью организма, а с другой, особенностями этиологических факторов. Злокачественные опухоли характеризуются такими биологическими особенностями, как автономность роста, анаплазия, инфильтративный рост, метастазирование, опухолевая прогрессия, влияние опухоли на организм.
Автономность характеризуется независимым от регулирующих влияний ростом опухоли. В результате автономности появившаяся злокачественная опухоль безудержно растет и приводит (без лечения) к смертельному исходу. Рост опухоли продолжается даже в условиях голодания. Автономность не является абсолютной. Разные опухоли обладают различной чувствительностью к регулирующим влияниям. Например, у многих гормонально зависимых опухолей сохраняется способность чувствительности к гормональным влияниям. Вот почему нельзя понимать автономность, как полную утрату взаимоотношений между опухолью и организмом. По современным представлениям, между опухолью и организмом складываются сложные взаимоотношения. Из организма опухоль получает питательные вещества, сохраняются нервные, эндокринные, иммунологические влияния. В опухолевых клетках обнаружены сложные рецепторные системы, способные воспринимать регулирующие влияния. Во многом явления автономности можно объяснить нарушениями контактного ингибирования опухолевых клеток, образования простагландинов и кейлонов, а также изменениями рецепторного аппарата и кальция для нервных и гуморальных влияний.
Особенности роста злокачественных опухолей.
При анализе роста злокачественных опухолей обращает на себя внимание две его важные характеристики:
1.генерационное время (время, необходимое для митоза клетки и внемитотического покоя, в течение которого происходят метаболические процессы, необходимые для последующего митоза);
2.время удвоения (это время, необходимое для удвоения количе-
ства опухолевых клеток и размера самой опухоли).
Между этими двумя характеристиками роста опухоли нет прямой зависимости. Установлено, что из-за влияния защитных механизмов организма (иммунологических) и других факторов (уменьшение кровоснабжения, дефицит питательных веществ) около 90% опухолевых кле-
274
ток теряет способность делиться или погибают. Поэтому время удвоения опухолевых клеток или самой опухоли значительно увеличивается. Регенерационное время для опухолей человека колеблется от 1 до 5 дней, а время удвоения до 30 дней (для быстрорастущих опухолей) и до 1 года и выше при медленном росте. Это объясняет, почему многие опухоли диагностируются спустя значительный промежуток времени после их возникновения.
Анаплазия или дедифференцировка опухолевых клеток пред-
ставляет собой утрату признаков дифференцировки. Раньше предполагали, что клетки в ходе опухолевой трансформации подвергаются обратному развитию, приближаясь по своим свойствам к мало-диффе- ренцированным эмбриональным клеткам. Однако, по современным воззрениям, опухолевые элементы в ходе канцерогенеза претерпевают иное развитие, не характерное ни для эмбриональных, ни регенерирующих клеток (Б.Е. Петерсон).
Утрата свойств дифференцированных соматических клеток может проявляться на морфологическом, биохимическом, иммунологическом и функциональном уровнях.
Морфологическая анаплазия проявляется в большей или меньшей степени выраженными нарушениями гистологического строения опухолевых клеток в виде изменения формы, величины клеток, их органелл, числа хромосом. При резко выраженной анаплазии дедифференцированные клетки совершенно не похожи на исходные — родительские, из которых они произошли. Между степенью анаплазии и злокачественностью выявляется прямая зависимость, т.е. чем выраженнее атипия, тем выше злокачественность.
Биохимическая анаплазия характеризуется изменением биохимических процессов в опухоли. Это проявляется, прежде всего, в утрате или активации ряда ферментов, необходимых для синтеза или превращения продуктов жизнедеятельности клетки, и изменениями обмена веществ в целом.
1. Энергетический обмен. Его особенностью в нормальных тканях является преобладание процесса дыхания над гликолизом, что получило название эффекта Пастера. Именно путем сопряжения дыхания и окислительного фосфорилирования образуются макроэрги, необходимые для осуществления биологических процессов в клетке. В опухолевых клетках в связи с нарушениями кровообращения и развитием гипоксии преобладающим процессом является гликолиз. Явление, когда процесс гликолиза преобладает над дыханием, получило название эффекта Крэбтри, который является характерной особенностью энергетического обмена опухолей. Учитывая малую эффективность гликолиза для получения макроэргов и интенсивную пролиферацию в опухолях, можно предположить наличие интенсивных гликолитических процессов, что на самом деле и имеет место в опухолях. Как показали исследования B.C. Шапота, гликолиз в опухолях обусловлен гипоксией. После
275