Прочность при истирании определяют на приборе барабанного типа - фриабиляторе 545-Р-АК-8
Методика. 10 таблеток, обеспыленных и взвешенных с точностью до 0,001г, помещают в барабан, привинчивают крышку и включают устройства на 5 мин, что соответствует 100 оборотам барабана. По истечении установленного времени таблетки извлекают из барабана и снова взвешивают с точностью до 0,001 г. Потеря в массе не должна превышать 3%.
Распадаемость. Испытание предназначено для определения способности таблеток распадаться в жидких средах за определенный промежуток времени. Прибор для определения распадаемости состоит из сборной корзинки, стеклянного сосуда для жидкости, термостатического и электромеханического устройства
Методика. Для проведения испытания отбирают 18 образцов таблеток. В каждую из 6 трубок помещают по одному образцу. Опускают корзину в сосуд с жидкостью и включают прибор. По истечении установленного времени корзинку вынимают и исследуют состояние таблеток. Все образцы должны полностью распадаться. Если 1 или 2 образца не распались, повторяют испытание на оставшихся 12 образцах. Не менее 16 из 18 образцов должны полностью распасться.
Интерпретация результатов. Образец считают полностью распавшимся, когда кроме фрагментов нерастворимой оболочки таблетки, находящихся на сетке или прилипших к нежней поверхности диска, если использовались диски, нет никакого остатка или остаток представляет собой мягкую массу, которая разрушается при легком прикосновении стеклянной палочки.
Растворение. Это испытание предназначено для определения количества действующего вещества, которое за определенный промежуток времени должно высвобождаться в среду растворения из таблетки. Испытание проводят на аппарате «Вращающаяся корзинка».
При испытании корзинка вращается в среде растворителя (объем среды растворителя до 1 л.) со скоростью 50-200 об/мин. В процессе определения с помощью термостата поддерживают температуру (37±1)°С. В качестве среды растворения используют воду или другие растворители, указанные в частных статьях. Испытуемый образец помещают в сухую корзину, которую опускают в среду растворения так, чтобы расстояние до дна сосуда было (20±2) мм. Сосуд закрывают крышкой, затем приводят корзинку во вращение, режим которого обусловлен в частной статье или составляет 100об/мин. Через время, указанное в частных статьях, или через 45 минут отбирают пробу раствора, которую фильтруют. В фильтрате проводят качественное и количественное определение действующих веществ.
Дисперсность. Испытание проводят для диспергируемых таблеток. Две таблетки помещают в колбу, содержащую 100 мл воды, и перемешивают до полного диспергирования. Должна образоваться однородная масса суспензия, проходящая через сито с номинальным размером отверстия 710 мкм.
Потеря в массе при высушивании. Испытание обязательно для таблеток полученных способом лиофилизации.
Определение вспомогательных веществ. Около 1 г порошка растертых таблеток обрабатывают в сосуде 200 мл теплой воды, жидкость отфильтровывают через беззольный фильтр и сосуд тщательно ополаскивают водой. Остаток на фильтре несколько раз промывают теплой водой до отсутствия видимого остатка после выпаривания капли промывной водой на часовом стекле. Фильтр с остатком высушивают, сжигают, прокаливают и взвешивают с точностью до 0,0001г.
Однородность дозирования. Целью испытания является контроль равномерности распределения действующего вещества по отдельно взятым единицам. Испытание может быть проведено двумя способами:
количественным определением содержания действующего вещества по отдельности в каждой отобранной для испытания единице препарата.
точным определением массы нетто каждой отобранной для испытания единицы препарата.
Количественное определение. Для анализа берут
навеску растертых таблеток или целые таблетки. За результат может быть принято
среднее значение, полученное в испытании на однородность дозирования [13].
Глава 2. Характеристика вспомогательных веществ
.1 Вспомогательные вещества
Вспомогательные вещества - это дополнительные вещества, необходимы для изготовления лекарственного препаратов. Создание эффективных лекарственных средств требует применения большого числа вспомогательных веществ. До недавнего времени к вспомогательным веществам предъявляли требования фармакологической и химической индифферентности. Однако выяснилось, что эти вещества могут в значительной степени влиять на фармакологическую активность лекарственных веществ: усиливать действие лекарственных средств или снижать их активность, изменять характер действия под влиянием разных причин, а именно комплексообразования, молекулярных реакций и др. Вспомогательные вещества являются обязательными ингредиентами лекарственных препаратов и при использовании вступают в контакт с органами и тканями организма, поэтому к ним предъявляются определенные требования:
.Обеспечение проявления надлежащего фармакологического действия лекарственного средства с учетом его фармакокинетики. Вспомогательные вещества не должны оказывать влияния и изменять биологическую доступность лекарственного средства;
.Используемые количества должны быть биологически безвредны и биосовместимы с тканями организма, а также не оказывать аллергизирующего и токсического действий;
.Вспомогательные вещества должны придавать лекарственной форме требуемые свойства: структурно-механические, физико-химические и, следовательно, обеспечивать биодоступность. Вспомогательные вещества не должны оказывать отрицательного влияния на вкус, запах, цвет и др.;
.Отсутствие химического или физико-химического взаимодействия с лекарственными веществами, упаковочными и укупорочными средствами, а также материалом технологического оборудования в процессе приготовления лекарственных препаратов и при их хранении. Следствием различных взаимодействий может быть снижение эффективности, а в отдельных случаях даже проявление токсических свойств лекарственного препарата;
.2 Классификация вспомогательных веществ
Согласно ГФ XIII.
В зависимости от технологии производства, способа применения таблеток, физико - химических свойств действующих веществ, их дозировки, скорости и характера высвобождения применяют различные вспомогательные вещества в соответствии с их назначением.
Разбавители используют для обеспечения необходимой массы таблетки, если в состав входит малое количества действующих веществ. К этой группе относятся глюказа(декстроза) крахмал, кальция гидрофосфат, кальция карбонат, лактозы моногидрат, магния карбонат, сорбит (сорбидол), микрокристаллическая целлюлоза, маннит(маннитол) и др.
Разрыхлители (дезинтегранты) включают в состав таблеток с целью обеспечения их распадаемости. К ним относятся набухающие разрыхлители: поперечно-сшитый повидон, алгиновая ккислота и ее натриевая и каиевая соли, крахмал (в том числе химически модифицированный), метилцеллюлоза, натрий карбоксиметилцеллюлоза (кармеллоза натрия), кроскармемеллоза, кросповидон, мальтоза, микрокристаллическая целлюлоза; газообразующие разрыхлители:твердые органические кислоты в сочетании с карбонатами или гидрокарбонатами и смачивающие - поверхностно активные вещества.
Связующие вещества вводят для обеспечения прочности таблеток. С это целью используют крахмальный клейстер, желатин, сахарозу, натрия алгинат, гели алгиновой кислоты, природные камеди, мактогол, производные целлюлозы, повидон, повидон - винилацетат (коповидон) и др [13].
Пролонгаторы это вещества которые обеспечивают в организме необходимую концентрацию лекарственного вещества в течении заданного времени, в том числе поступление его с заданной скоростью. Пролонгация осуществляется за счет: уменьшения скорости высвобождения лекарственного вещества из лекарственной формы; депонирования лекарственного вещества в органах и тканях; снижение степенни и скорости лекарственных веществ ферментами и скорости выведения из организма [8].
Вещества, способствующие скольжению, препятствующие прилипанию к пресс-инструменту, оказывают смазывающее действие, улучшают текучесть таблетируемых смесей. К ним относятся крахмал, тальк, аэросил (кремния диоксид коллоидный), каолин, обезжиренный молочный порошок, макрогол, полисорбат, стеариновая кислота и ее кальциевая и магниевая соли, полисорбат-80, натрия лаурилсульфат и др. Они замедляют скорость распадаемости таблетки и растворение действующего вещества, поэтому не рекомендуется превышать содержание полисорбата-80, стеариновой кислоты, кальция и магния стеарата более чем на 1%, талька - на 3%, аэросила-на 10% от массы таблетки.В состав жевательных таблеток в качестве вспомогательных веществ обычно входит маннит(маннитол) , сорбит (сорбитол), сахароза и др.
Для нанесения покрытий могут быть использованы различные вспомогательные вещества, условно подразделяются на следующие группы: адгезивные вещества, обеспечивающие прилипание материалов покрытий оболочки к ядру таблетки - сахарный сироп, магния оксид, вещества, создающие каркасы - сахароза, тальк, магния карбонат основной (магния гидроксикарбонат , этилцеллюлоза; пластификаторы, которые придают покрытиям свойства пластичности - растительные масла, метилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза (кармеллоза), полисорбат и др; вещества, придающие покрытиям свойства влагостойкости - аэросил (кремния диоксид коллоидный), шеллак, полиакриловые смолы и др.; красители и корригенты вкуса и запаха.
Корригенты вкуса, ароматизаторы и красители
используют для улучшения внешнего вида таблеток и придания им необходимого
вкуса и запаха, маркировки дозы, а так же идентификации препарата. При
нанесении оболочек методом наращивания используют гуммиарабик (акации камедь),
желатин, сахарный сироп, магния карбонат основной (магния гидроксикарбонат),
крахмал, метилцеллюлоза, муку пшеничную, кальция стеарат, кальция карбонат,
натрия алгинат, тальк, магния оксид и др. В состав пленочных оболочек входят
такие вещества, как гидроксипропилметилцеллюлоза (гипромкллоза),
гидроксипропилцеллюлоза (гипролоза), карбоксиметилцеллюлоза (кармеллоза),
ацетилфталилцеллюлоза (целлацефат), метилцеллюлоза, этилцеллюлоза, натрия
карбоксиметилцеллюлоза (кармеллоза натрия), сополимеры метакриловой кислоты и
ее эфиров, макрогол, повидон, желатин и др. Для получения прессованных покрытий
используют сахарозу, лактозу, крахмал, муку пшеничную, стеариновую кислоту и др
[10].
.3 Влияние вспомогательных веществ на
биодоступность
Ни один фармацевтический фактор не оказывает столь значительного и сложного влияния на действие лекарственного препарата как вспомогательные вещества. Биофармацияи впервые дала научное обоснование применению вспомогательных веществ и показала полнейшую несостоятельность эмпирического отношения к ним, унаследованного фармацией еще с далекого прошлого. Исследования в области вспомогательных веществ были настолько значительны и революционны, что это дало основание некоторым ученым определить биофармацию как науку, изучающую влияние вспомогательных веществ на терапевтическую эффективность лекарственных препаратов. На основании биофармацевтических работ было установлено, что вспомогательные вещества - это не индифферентная масса, используемая в чисто технологическом отношении. Они обладают определенными физико-химическими свойствами и в зависимости от природы субстанции могут усиливать, снижать, изменять характер действия лекарственных веществ под влиянием различных причин и сочетаний (комплексообразования и адсорбции, молекулярных реакций и т.д.), в результате чего может резко изменяться скорость и полнота всасывания лекарственного препарата. Взаимодействие между лекарственными и вспомогательными веществами может происходить как в процессе приготовления лекарственных препаратов, так и в процессе их хранения. Таким образом, механизм влияния вспомогательных веществ на биодоступность может быть различный. Основной причиной изменения биологической активности является химическое взаимодействие между ингредиентами в системе «лекарственное вещество - вспомогательное вещество» с образованием комплексов полимеров, мицелл, ассоциатов мицелл, макромолекул ВМС, хемосорбции и др. Образующиеся соединения могут быть весьма прочными или, наоборот, легко разрушаемыми, характеризоваться высокой поверхностной активностью или сбалансированной энергией системы, усиливать или ослаблять основную фармакологическую реакцию лекарственного вещества.
Как известно, степень взаимодействия определяется энергией физико-химической или химической связи. Если связь непрочная (вандерваальсовы силы - 1 ккал/ моль (4·103 Дж) или водородная связь 7-10 ккал/моль), то процесс может быть обратим, поскольку организм справится с этой связью, может расщепить, видоизменить и лекарственное вещество будет утилизировано.Но если образовалась прочная связь, ковалентная с энергией в 100-140 ккал/ моль, процесс можно стать необратимым, так как в организме нет условий для разрушения этой связи. Поэтому вспомогательные вещества могут свести к минимуму терапевтическое действие лекарственного вещества, усилить его вплоть до токсического проявления или вовсе изменить. Например, комплекс амфетамина с карбоксиметилцеллюлозой практически не всасывается и соответственно не обеспечивается фармакологический эффект. Фенобарбитал в полиэтеленгликоле слабо растворяется и, как следствие, не всасывается. Комплексы теофиллин-фенобарбитал и кальций тетрациклиновый - труднорастворимые соединения и практически не всасывается.Глинистые минералы обладают адсорбционными свойствами и задерживают высвобождение алкалоидов, анестетиков, антибиотиков и других препаратов. Магния трисиликат и магния оксид способствуют деструкции стероидных гормонов. Известные антиоксиданты натрия сульфит, бисульфит и метабисульфит, введенные в буферный раствор тиамина, разрушают его дои тиазола. Витамин Д в присутствии вспомогательных веществ легко изомеризуется (тальк, аммония силикат, кальция фосфат, кислота лимонная). Вспомогательные вещества могут не только снижать фармакологическое действие лекарственных средств, но и образовывать соединения, которые, наоборот, характеризуются высокой степенью растворения и биодоступностью (например, поливинилпирролидон-преднизолон; поливинилпирролидон-гризеофульвин; поливинилпирролидон-салициламид; сорбитсалициловая кислота; норсульфазол-мочевина). Сапонины усиливают процессы всасывания глюкозы в желудочно-кишечном тракте. Натрий лаурил сульфат ускоряет всасывание пенициллина, гризеофульвина [22].
Для контролируемого и быстрого высвобождения была разработана синергическая комбинация двух фармацевтических вспомогательных веществ: 75 % микрокристаллической целлюлозы и 25 % безводного дикальций ортофосфата. На конкретных примерах продемонстрировано, что данное вещество превосходит смеси вспомогательных веществ, используемые в настоящее время в фармацевтической индустрии [11].
Существенно повышают биодоступность шипучие таблетки, за счет выделения при их растворении диоксида углерода. Диоксид углерода депонируется в слизистой желудка и усиливает секреторную, двигательную активность ЖКТ, повышает окислительно-восстановительные процессы, стимулирует микроциркуляцию в органах. Выбор вспомогательных веществ проводился с помощью корреляционного анализа. Установлено, что в качестве газообразующих компонентов целесообразно использовать смесь гидрокарбоната натрия и адипиновой кислоты в соотношении 1,15:1, в качестве связующего -коллидон-25, в качестве антиадгезионной добавки - полиэтиленгликоль-6000 [12].Избирательная резорбция также является причиной изменения биологической активности лекарственных веществ.Биологические мембраны, через которые осуществляется процесс всасывания лекарственных веществ, необходимо рассматривать как сложный рецепторный механизм, через который резорбция осуществляется в соответствии с законом Фика на основе закона диффузии, но в порядке строгой очередности и с различной скоростью. Очередность и скорость резорбции определяются различными факторами: время приема лекарственного препарата до еды или после еды, вид пищи, количество и характер запиваемой жидкости, время суток, физиологическое состояние слизистых, химические и физико-химические характеристики лекарственных средств и др.Среди указанных факторов необходимо рассмотреть последние при всех прочих равных условиях. Известно, что лучшей резорбтивной способностью обладают диссоциирующие низкомолекулярные соединения, вещества, имеющие дифильную структуру с метильными, этильными, фенильными и др. радикалами, вещества с большим сродством к биосредам организма.Феномен избирательной резорбции наглядно проиллюстрирован в экспериментах проф. А.И.Тенцовой, когда во всех опытах получены результаты, свидетельствующие о влиянии коррегирующих веществ (вишневого сиропа, малиновой эссенции, кислоты лимонной) на скорость всасывания кальция хлорида.Иногда, при определенном композиционном составе вспомогательные вещества становятся действующими веществами, а активные ингредиенты становятся вспомогательными веществами.Например, маннит выполняет роль наполнителей в таблетках, а в жидких лекарственных формах действует как слабительное. А такие действующие вещества как уретан, антипирин, хинин применяются для солюбилизации и пролонгирования ряда лекарственных веществ, изменяя уровень фармакокинетики [22].Перспективными продуктами в фармации являются полимерные комплексы (ПК), в частности полиэлектролитные (ПЭК), находят все более широкое применение в качестве пленкообразователей для таблеток.