Курсовая работа (т): Вспомогательные вещества в производстве таблеток

Интересными и перспективными в этом аспекте представляются макромолекулярные комплексы на основе натрий карбоксиметилцеллюлозы (Na-КМЦ) (полианиона) и синтетических мочевино-формальдегидных олигомеров (МФО) линейного строения (поликатионов), формирующие в водных системах поликомплексные гели (ПКГ).

Большой интерес вызывает уникальная особенность строения систем ПКГ на основе Na-КМЦ и МФО систем, где в результате самоорганизации макромолекул в процессе формирования ПК образуются наноструктуры с регулируемыми наноразмерами. Такая особенность систем ПК создает возможность молекулярного проникновения их лекарственных соединений на клеточном уровне, что позволяет использовать их в качестве носителей лекарственных систем с направленными транспортными свойствами и контролируемым во времени выделением лекарственных препаратов, поскольку наноразмеры молекулярных структур ПК обеспечивают контролируемую доставку лекарства непосредственно в орган - мишень [4]. Не мало важную роль, особенно в детской практике, играет выбор корригентов. Было установлено, что вместо сладкой фруктозы лучше использовать собрит или смеси содержащие фруктозу и сорбит в разных соотношениях. Преимущество сорбида вызвано высокой гигроскопичностью фруктозы. Так же для улучшения вкусовых качеств и внешнего вида используют лактозу и ментол [2].

В связи с вышесказанным, можно сделать вывод что, четкой границы между действующим веществом и вспомогательным веществом в лекарственной форме поставить нельзя, и поэтому современная фармацевтическая наука ставит требование при разработке новых лекарственных средств: установить степень влияния вспомогательных веществ на терапевтическую эффективность лекарств. Иначе говоря, вспомогательное вещество должно применяться не вообще, а конкретно с индивидуальной субстанцией. Необоснованное применение вспомогательного веществ может привести к снижению, усилению, изменению лечебного эффекта или полной потере лечебного действия лекарственного вещества [22].

.4 Влияние вспомогательных веществ на готовый препарат

Вспомогательные вещества влияют не только на биодоступность, но и обеспечивают необходимые показатели качества таблеток, в том числе распадаемость в течение установленного времени, достаточную механическую прочность, а также минимальное усилие выталкивания таблетки из матрицы. Для оценки отдельных параметров в отношении определенных факторов рассчитывали средние значения для каждого уровня и строили гистограммы, согласно полученным данным. При использовании в качестве наполнителя лудипресса наблюдался самый высокий показатель сыпучести таблеточной массы, МКЦ снижала сыпучесть. Из антифрикционных веществ наилучшее влияние на сыпучесть оказывал магния стеарат. Антифрикционные вспомогательные вещества на насыпную плотность таблеточной массы влияния не оказывали. Тип наполнителя имел незначительное влияние, укладывающееся в предел ошибки. От размера частиц напрямую зависела насыпная плотность таблеточной массы. На силу выталкивания таблетки из матрицы наибольшее влияние оказывал тип антифрикционного вещества. Магния стеарат способствовал ее снижению, что свидетельствовало в пользу его применения. Для остальных факторов существенного влияния не установлено. Ни один из факторов не оказывает существенного воздействия на прочность таблеток на сжатие, все вариации значений укладывались в значение ошибки. Наибольшую прочность таблеткам при истирании придает состав с наполнителем МКЦ, наименьшую - с лудипрессом, при этом все значения укладывались в норму. Таблетки, полученные с использованием магния стеарата, имели наибольший показатель прочности по сравнению с таблетками, полученными с применением стеариновой кислоты. При уменьшении размера частиц прочность таблеток на истирание увеличивалась. На время распадаемости таблеток существенно влияет тип вспомогательного вещества: лудипресс и целактоза имели минимальное время распадаемости, лактоза и таблетоза 80 - максимальное. Применяемые антифрикционные вещества не оказывали существенного влияния на распадаемость таблеток [14].

Прочность таблеток на сжатие и на истираемость увеличивается при использовании в качестве наполнителя маннитола вместо лактозы: от 8-9 кгс до <15 кгс. Данный параметр значительно влияет на дальнейшее качество таблеток при покрытии их пленочной оболочкой. Но для соответствия тесту «Растворение» необходимо наличие дезинтегратора - крахмала кукурузного прежелатинизированного или карбоксиметилкрахмал натрия [6].

На растворение лекарственного препарата большое влияние оказывают наполнители, особенно в случае малорастворимых активных фармацевтических субстанций. Практически нерастворимый наполнитель - целлюлоза микрокристаллическая, кальция гидрофосфат дигидрат, хорошо растворимый наполнитель - лактозы моногидрат. Например, в случае глибенкламида замена мало и нерастворимых вспомогательных наполнителей на растворимые приводит к значительному изменению профиля высвобождения и, наряду с правильным подбором полимера для пролонгации, может использоваться для коррекции профиля высвобождения [16].

.5 Нормативная документацией регламентирующей применение вспомогательных веществ в России и других странах

В Российской Федерации применение вспомогательных веществ регламентируется следующими нормативными документами:

.Федеральный закон от 12 апреля 2010г. № 61-ФЗ "Об обращении лекарственных средств"

. Письмо Росздравнадзора от 13 июля 2005 года № 01И-343/05

«О контроле качества вспомогательных веществ»

. Приказ ГУЗ № 27 от 18.03.2009 «Об утверждении Методических указаний по порядку проведения контроля качества фармацевтических субстанций и вспомогательных веществ.»

. ГФ XIII ОФС 1.1.0006.15 Фармацевтические субстанции.

С 1 января 2016 г. вступают в силу изменения к Федеральному закону от 12 апреля 2010 г. № 61-ФЗ "Об обращении лекарственных средств", которые расширяют требования к сведениям и данным, представляемым заявителем в регистрационном досье на лекарственный препарат. Введение новых требований обуславливает необходимость подготовки методических материалов по разделам регистрационного досье, в том числе касающихся вспомогательных веществ. Для обоснования подходов к оценке качества вспомогательных веществ проведен сравнительный анализ нормативных документов ЕС, США, Японии, РФ и данных информационной базы документооборота ФГБУ "НЦЭСМП". В статье рассматриваются современные требования к качеству вспомогательных веществ на этапе регистрации лекарственных препаратов в РФ и за рубежом. Вспомогательные вещества являются необходимым компонентом лекарственной формы и нередко их количество в лекарственном препарате (ЛП) многократно превышает содержание действующего вещества. В настоящее время вспомогательные вещества уже не рассматриваются только как инертные носители или индифферентные формообразователи. Они могут оказывать влияние на качество, эффективность и безопасность ЛП. Одним из основных направлений обеспечения качества вспомогательных веществ является их оценка на этапе регистрации ЛП. В странах ЕС, США и Японии объем сведений и данных по качеству вспомогательных веществ, используемых при производстве ЛП, определен в Общем техническом документе (CTD). Разделы, касающиеся вспомогательных веществ, в Общем техническом документе приводятся в Модуле 3 "Качество": это разделы "Описание и состав ЛП", "Фармацевтическая разработка", "Контроль вспомогательных веществ", "Контроль ЛП" [9].

За рубежом контроля в отношении субстанций в значительной степени связано с опасениями по поводу загрязнений или заражения вспомогательных веществ. Система регулирования отношений в сфере допуска и контроля лекарственных средств большинства развитых стран (Европа, США, Япония) представляет собой модель, базирующуюся на четырех основных элементах:

. Стандартизации в области контроля качества лекарственных средств (развитие института Фармакопеи).

.Системы надлежащих практик разработки, исследований, производства и продажи (GLP, GCP, GMP, GDP, GPP).

.Фармацевтической инспекции.

. Контроля за обращением продукции на рынке.

Основной акцент государственного регулирования и контроля в этих странах направлен на этапы надзора за разработкой лекарственного препарата, исследований клинической эффективности и безопасности, контроль за производством и допуска препарата на рынок в виде торговой лицензии. Надзор за качеством продукта, находящегося в обращении, осуществляется в рамках фармаконадзора, который представляет собой сбор информации об эффективности препарата и его побочных эффектах, а также контроля на стадии обращения (в розничной сети).

Важно отметить, что система контроля качества в этих странах выходит на принципиально новый уровень, который включает требования к качеству не только активных фармацевтических субстанций, но и требования к вспомогательным веществам. К примеру, Европейская Фармакопея содержит 1800 монографий к вспомогательным веществам и реактивам, используемых в производстве лекарственных средств [5].

В США требования к ряду вспомогательных веществ и других веществ не являющихся лекарственными определены в национальном формуляре, который входит в состав фармакопеи (USP-NF) [3]. Стандартные образцы USP (USP стандарты) представляют собой коллекцию из более 3 000 сверхчистых образцов фармацевтических субстанций, вспомогательных ингредиентов, примесей, продуктов разложения, эксципиентов, пищевых добавок, калибратов, которые используются при про- ведении официальных USP-NF тестов и анализов в аналитических, клинических, фармацевтических и научно-исследовательских лабораториях.

Глава 3. Сравнительная характеристика вспомогательных веществ

.1 Увеличение количества вспомогательных веществ на примере республики Беларусь

Увеличение количества вспомогательных веществ можно рассмотреть на примере республики Беларусь за период 2003 - 2013 гг. При производстве таблеток используется 40 наименований вспомогательных веществ, против 32 в 2003 году. Из них 26 наименований рекомендуются Государственной фармакопеей Республики Беларусь. Наиболее часто в таблеточном производстве Республики Беларусь, как и в 2003, используется крахмал (156 наименований из 286). Он в таблетках играет роль наполнителя, разрыхлителя, антифрикционного вещества и, возможно, связывающего. В качестве наполнителей в 2013 году чаще других использовались лактоза моногидрат, микрокристаллическая целлюлоза. В качестве антифрикционных веществ - кальциевые и магниевые соли стеариновой кислоты; в качестве связывающих веществ - поливинилпирролидон; в качестве разрыхлителей - кремния диоксид. По сравнению с 2003 годом, установлено применение двух новых групп вспомогательн ых веществ: консерванты (3 наи- менования в 3 лекарственных средствах) и антиоксиданты (4 наименования в 7 лекарственных средствах) [6].

.2 Сравнительная характеристика вспомогательных веществ используемых в России и за рубежом

Для проведения сравнительной характеристики наиболее часто используемых вспомогательных веществ в России и за рубежом была взята АТХ классификация, группа С (сердечно-сосудистая система). По результатам проведенного исследования было выделено по пять вспомогательных веществ, часто используемых в данных препаратах.

Результаты представлены в диаграммах.

Вспомогательные вещества используемые в России

Вспомогательные вещества используемые за рубежом.

Глава 4. Корригенты в лекарственных препаратах

.1 Вредные и опасные корригенты

При производстве лекарственных препаратов с непереносимым запахом или вкусом немаловажное значение имеют корригирующие вещества. В последнее время отмечается заметная тенденция к расширению ассортимента корригирующих веществ синтетического происхождения их применение требует проведения тщательных предварительных исследований в связи с возможным влиянием этих веществ на стабильность действующих ингредиентов, их всасывание и фармакологическую активность.

На примере препаратов предназначенных для лечения органов дыхания, сердечно-сосудистой системы и органов желудочно-кишечного тракта выявлены запрещенные и опасные пищевые добавки.

В этих препаратах были обнаружены химические растворители: Е 152G (пропилен-гликоль) - вещество способное вызвать контактный дерматит и E1521 (полиэтиленгликоль) - добавка, запрещенная для применения на территории РФ. Наиболее часто используется эмульгатор E553b (тальк), однако данные о его воздействии на организм в литературе отсутствуют.

Например, «Арифон» (производитель Лаборатории Сервье) обнаружен E487, пищевая добавка, которая запрещена для использования в РФ;

«Медостанин» (производитель Medochemie Ltd) обнаруен E132 (концерогенная пищевая добавка); «Коринфар ретард» (производитель Arzneimittelwerk Dresden Gmb H) [18].

Красители, используемые при изготовлении ЛС, в основном, достаточно безопасные. Даже широкоизвестный (и запрещенный в России) тартразин дает нежелательные реакции реже, чем 1 на 10000 приемов ЛС. в.

При производстве лекарственных средств в Российской Федерации запрещены два красителя - амарант Е 123, эритрозин Е 127 [23].

Краситель зелёного цвета Е143 в России запрещён для применения в составе лекарственных средств, но разрешён как пищевая добавка; в Евросоюзе наоборот, запрещён как пищевая добавка, но разрешён в составе лекарственных средств. Этот краситель вызывал раковые опухоли и мутации ген у подопытных животных [24].

Перечень вредных и опасных красителей, стабилизаторов и эмльгаторов, применяемых при производстве лекарственных препаратов

В США красители, разрешенные для использования в лекарственных препаратах и косметических средствах, но не в пищевых продуктах, имеют префикс 'D&C', то есть Drugs (лекарства) и Cosmetics (косметика). Красители, которые разрешены для использования в лекарствах, косметике и пище, имеют префикс FD&C, то есть Food (пища), Drugs (лекарства) и Cosmetics (косметика). На этикетках косметики, произведенной в США, красители могут выглядеть следующим образом: 'D&C Red #30, D&C Yellow #7, FD&C Yellow #10 [25].

Заключение

Роль вспомогательных веществ в настоящее время исключительно велика. Создание эффективных лекарственных препаратов требует применения большого числа вспомогательных веществ. Вспомогательные вещества в таблеточном производстве предназначены для придания таблеточной массе необходимых технологических свойств, обеспечивающих: точность дозирования, механическую прочность, распадаемость, стабильность в процессе хранения. Производители лекарственных препаратов постоянно работают над совершенствованием свойств и повышением их качества.

Согласно биофармацевтическим и фармакокинетическим показателям вспомогательные вещества должны обеспечить всю гамму фармакологических свойств лекарственных веществ, чтобы обеспечить современные требования фармакотерапии. Главная роль вспомогательных веществ сводится к модификации фармакокинетики лекарственных веществ и только затем к формообразованию. Такой подход к вспомогательным веществам позволяет в большей степени обеспечивать селективность действия лекарственных веществ и уменьшать, или даже полностью устранять побочные действия лекарства.

По результатам сравнительной характеристики вспомогательных веществ используемых в России и за рубежом, было выявлено, что частота применение основных групп вспомогательных вещества схожа. Это свидетельствует о том, что требования к веществам должны быть гармонизированы и возможно применение международных стандартом.

Список литературы

1. Академик: [Электронный ресурс]. URL: ://dic.academic.ru/dic.nsf/ruwiki/12860

2. Барышникова М. А. Орлова О. Л. Шпрах З. С. Разработка новой формы галавита в виде сублингвальных таблеток.// Российский биотерапевтический журнал. 2006. №1. URL: http://cyberleninka.ru/article/n/razrabotka-novoy-lekarstvennoy-formy-galavita-v-vide-sublingvalnyh-tabletok#ixzz3sc4fCrPD

. Дорофеев В. Л. Фармакопеи разных стран: обзор стандартов качества лекарственных средств. //Качественная клиническая практика. 2011. URL: http://clinvest.ru/news/item/farmakopei-raznyh-stran-obzor-standartov-kachestva-lekarstvennyh-sredstv

4. Инагамов С. Я. Мухамеджанова М. Ю. Мухамедов Г. И. Поликомплексные гели на основе натрия карбоксиметилцеллюлозы новыепролонгаторы лекарственных препаратов:// Химия растительного сырья. 2011. №2. URL: http://cyberleninka.ru/article/n/polikompleksnye-geli-na-osnove-natriy-karboksimetiltsellyulozy-novye-prolongatory-lekarstvennyh-preparatov#ixzz3sbwWT7Uw

5. Концепция развития системы государственного контроля качества, эффективности и безопасности лекарственных средств. //Система качества фармацевтических продуктов. 2008, № 7 URL: http://www.lawmix.ru/medlaw/8657