Язвенная болезнь: от патогенеза к лечению
А.В. Калинин
Введение
Язвенная болезнь (ЯБ) относится к наиболее распространенным заболеванием и является важнейшей медико-социальной проблемой. ЯБ поражает людей в наиболее активном, творческом возрасте, часто становясь причиной временной, а нередко и стойкой утраты трудоспособности. Хотя многие вопросы этиологии и патогенеза ЯБ остаются нераскрытыми, в последние годы получены новые данные, во многом объясняющие механизмы развития заболевания. Это, в первую очередь, открытие в 1983 г. нового вида бактерий - Helicobacter pylori (Н. pylori). Многочисленные исследования доказали участие Н. pylori в генезе ЯБ, особенно ЯБ двенадцатипертстной кишки (ДПК), расшифрованы механизмы ульцерогенного действия геликобактерной инфекции (ГИ).
Установленная связь Н. pylori с ЯБ позволила по новому подойти к лечению и профилактике этого заболевания, были разработаны схемы антигеликобактерной терапии. Однако, учитывая множественность патогенетических факторов ЯБ, даже полная эрадикация Н. pylori не решает всей проблемы ее лечения. Сохраняют свое значение медикаментозные средства, воздействующие на различные патогенетические звенья заболевания. Большое количество препаратов, применяемых при лечении ЯБ, ставит перед практическим врачом трудную задачу выбора наиболее рациональной патогенетической терапии.
Предрасполагающие факторы и патогенез ЯБ
Среди причин, ведущих к развитию ЯБ, прежде всего, выделяют наследственную предрасположенность. Однако наследуется не само заболевание, а имеется ряд генетических факторов, способствующих возникновению ЯБ. Реализуется наследственная предрасположенность при неблагоприятных воздействиях, таких как психоэмоциональный стресс, грубые погрешности в питании, вредные привычки (курение, злоупотребление алкоголем, избыточное потребление кофе), неконтролируемый прием нестероидных противовоспалительных средств (НПВС). Безусловно, к ведущим факторам риска следует отнести и ГИ.
Решающим патогенетическим звеном ЯБ считается дисбаланс между факторами "агрессии" и факторами "защиты" слизистой оболочки желудка и ДПК, а также согласованным взаимодействием нейроэндокринной системы, поддерживающей равновесие между ними (рис. 1).
Рис. 1. Основные патогенетические механизмы язвообразования.
В настоящее время большое значение в патогенезе ЯБ, особенно ЯБ ДПК, придается инфекционному агенту - H. pylori. В 1983 г австралийские исследователи В. Marshall и J. Warren выделили эти бактерии из слизистой оболочки желудка больных, страдавших хроническим гастритом, а впоследствии обнаружили их и у больных ЯБ.
Роль ГИ в развитии ЯБ двояка: с одной стороны, в процессе своей жизнедеятельности, образуя аммиак из мочевины, Н. pylori постоянно защелачивает антральный отдел желудка, что ведет к гиперсекреции гастрина, постоянной стимуляции обкладочных клеток и гиперпродукции НСl, с другой, - некоторые его штаммы выделяют цитотоксины, повреждающие слизистую оболочку. Это приводит к развитию антрального гастрита (гастрит типа В), желудочной метаплазии дуоденального эпителия, миграции Н. pylori в дуоденум, дуодениту, а при наличии наследственной предрасположенности может реализоваться в ЯБ ДПК (рис. 2).
Рис. 2. Предположительная роль helicobacter pylori
язвенная болезнь желудок двенадцатиперстная
В последние годы выделены штаммы Н. pylori, имеющие гены, экспрессирующие сagA-белок (СagA Iа фенотип), vagA-белок (VagA Ib фенотип) или оба белка одновременно (фенотип I), которые ответственны за развития тяжелых гастритов, дуоденальной язвы, а также ассоциируются с желудочной лимфомой (MALTома) и относятся к факторам риска рака желудка. К возможным патогенам относятся штаммы Н. рylori, продуцирующие протеины IceA и BabA. Установлен мультигенный локус, называемый "островком патогенности" - cag PAI (the cag pathogenicity island), который определяет вирулентность штамма Н. pylori.
Нарушение соотношения факторов агрессии и защиты может быть различным в каждом конкретном случае. Так, при ЯБ ДПК ведущую роль чаще играет повышение кислотно-пептической агрессии, а при ЯБ желудка - ослабление факторов защиты слизистой оболочки желудка и дуоденогастральный рефлюкс.
Важно отметить, что многие из указанных факторов агрессии и защиты генетически детерминированы, а равновесие между ними поддерживается согласованным взаимодействием нейроэндокринной системы.
Лечение обострения ЯБ
Все методы противоязвенного лечения можно разделить на нефармакологические и фармакологические. К нефармакологическим методам относят режим, диету и физиотерапию.
Режим. Больные с неосложненной язвой обычно лечатся амбулаторно. Обязательной госпитализации подлежат больные с осложненным и часто рецидивирующим течением заболевания; с впервые выявленной язвой желудка; с язвой, протекающей с выраженным болевым синдромом или болевым синдромом, который не купируется в течение недели амбулаторного лечения; с гастродуоденальными язвами, развившимися у ослабленных больных или на фоне тяжелых сопутствующих заболеваний; при невозможности организовать лечение больного и контроль за заживлением язвы в поликлинических условиях.
Диета остается важным компонентом лечения. Однако в настоящее время щадящие диеты типа 1а, 1б при обычных обострениях ЯБ практически не используются. Сохраняет свое значение диета № 1. При назначении лечебного питания следует учитывать сопутствующие заболевания органов пищеварения и индивидуальную непереносимость продуктов питания, например, молока.
Физиотерапия широко используется при лечении ЯБ. Наиболее оправдали себя тепловые процедуры. С этой целью чаще назначается дециметровая терапия. При выраженном болевом синдроме применяют синусоидальные модулированные токи, а при наличии сопутствующих заболеваний, отрицательно реагирующих на тепловые процедуры, - магнитотерапию. Больным с функциональными расстройствами нервной системы показана гидротерапия. Хорошие результаты были получены при использовании крайне высокочастотной (КВЧ) терапии. Суть КВЧ-терапии состоит в имитации специфического межклеточного сигнала связи, который мобилизует механизмы саногенеза и обеспечивает восстановление нарушенных функций, стимулирует регенерацию поврежденных тканей.
Фармакотерапия
Медикаментозное лечение ЯБ должно быть индивидуализированным и учитывать основные патогенетические факторы, особенности клинических и функционально-морфологических изменений в гастродуоденальной зоне. Кроме того, следует выяснить состояние гастродуоденальной моторики, наличие ГИ и др.
В зависимости от механизма действия выделяют несколько групп лекарственных средств, применяемых при лечении больных ЯБ:
1. Антациды;
2. Антисекреторные средства;
3. Препараты местного защитного действия (цитопротекторы, репаранты);
4. Препараты, воздействующие на нейрогуморальную регуляцию (психотропные средства, регуляторы моторно-эвакуаторной функции - прокинетики, гастроинтестинальные гормоны);
5. Антигеликобактерная терапия.
Антациды. Препараты этой группы широко используются в комплексной терапии ЯБ. Они способствуют нейтрализации соляной кислоты, адсорбции пепсина, тормозят ретродиффузию водорастворимых ионов, купируют пилороспазм. Антациды подразделяются на растворимые и нерастворимые. К первым относят гидрокарбонат натрия, карбонат кальция и окись магния, ко вторым - гидроокись алюминия, фосфат алюминия, гидроокись магния, трисиликат магния. Предпочтение отдается неабсорбируемым антацидам. Наиболее широкое применение получили препараты, содержащие гидроокись алюминия и магния или фосфат алюминия (Маалокс, Алмагель Нео, Фосфалюгель). Антациды целесообразно назначать через 1-1,5 ч после еды 3-4 раза в день и перед сном.
Антисекреторные препараты. Занимают одно из основных мест в лечении ЯБ. К ним относятся периферические М-холинолитики, блокаторы H2-рецепторов, ингибиторы протонной помпы.
М-холинолитики (атропина сульфат, метацин, платифиллина гидротартрат), длительное время использовавшиеся для лечения ЯБ, в последние годы менее востребованы. Их антисекреторный эффект невелик, действие непродолжительно, они нередко вызывают побочные реакции (сухость во рту, тахикардия, запоры, нарушения мочеиспускания, повышение внутриглазного давления и др.)
Более мощным антисекреторным действием обладают блокаторы H2-рецепторов. Они применяются в лечении ЯБ свыше 20 лет и достаточно хорошо изучены. Их применение существенно повлияло на характер течения ЯБ: процент рубцевания язв увеличился до 86-96%, сократились сроки лечения, уменьшилось число оперативных вмешательств по поводу ЯБ и ее осложнений. К настоящему времени предложено уже несколько поколений блокаторов H2-рецепторов гистамина: циметидин, ранитидин, фамотидин, низатидин, роксатидин.
Блокатор H2-рецепторов 1 поколения - циметидин обладает выраженным, но непродолжительным (4-5 часов) антисекреторным действием, благодаря чему для поддержания терапевтической концентрации в крови требуется 4-кратный прием препарата и высокая суточная доза (0,8-1,0 г).
Наряду с этим циметидин часто вызывает побочные эффекты. Он обладает антиандрогенным действием за счет подавления выработки гонадотропина и повышения уровня пролактина, что приводит к гинекомастии и импотенции; может вызывать поражение печени и почек. Кроме того, блокируя систему цитохрома Р450 в печени, циметидин изменяет метаболизм многих лекарственных препаратов (теофиллина, бета-адреноблокаторов, диазепама и др.), что затрудняет лечение сопутствующих заболеваний. Наблюдаются и другие побочные эффекты: аллергические реакции, диспепсические явления, поражение центральной нервной системы, цитопения и т.д. Большое число побочных реакций циметидина ограничивает его применение.
Блокаторы H2-рецепторов последующих поколений (ранитидин - II поколение, фамотидин - III поколение) отличаются от циметидина большей продолжительностью антисекреторного действия (до 12 часов) и значительно меньшей частотой побочных реакций. Они не обладают антиандрогенным и гепатотоксическим действием, не повышают уровень креатинина в плазме, не вступают во взаимодействие с системой цитохрома Р450 в печени. Ранитидин назначается однократно на ночь в суточной дозе 300 мг или применяется по 150 мг 2 раза в день, фамотидин применяется однократно в дозе 40 мг или по 20 мг 2 раза в день.
Лечение блокаторами H2-рецепторов должно быть достаточно продолжительным (обычно 3-4 недели до наступления рубцевания язвы) с постепенным снижением дозы препарата (в течение 3-4 недель) для исключения синдрома отмены, проявляющегося резким повышением желудочного кислотовыделения и ранним рецидивом ЯБ.
Блокаторы H2-рецепторов, синтезированные позже, - низатидин и роксатидин - больших преимуществ не имеют и пока в нашей стране не получили широкого распространения.
Ингибиторы протонной помпы (ИПП), представителями которых являются омепразол, лансопразол, пантопразол, рабепразол и эзомепразол, оказывают высокоселективное тормозящее действие на кислотообразующую функцию желудка. ИПП действуют не на рецепторный аппарат париетальной клетки, а на внутриклеточный фермент Н+,К+-АТФ-азу, блокируя работу протонной помпы и, следовательно, продукцию соляной кислоты.
Все ИПП представляют собой неактивные пролекарства избирательного действия. После перорального приема они всасываются в тонкой кишке, попадают в кровоток и транспортируются к месту действия - париетальной клетке слизистой оболочки желудка. Путем диффузии ИПП накапливаются в просвете секреторных канальцев. Здесь они переходят в активную форму - сульфенамид, который связывается с SH-группами Н+, К+-АТФ-азы. Поскольку при взаимодействии сульфенамида с SH-группами Н+,К+-АТФ-азы образуется ковалентная связь, молекулы данного фермента ингибируются необратимо, и секреция Н+ возможна лишь вследствие синтеза новых молекул Н+,К+-АТФ-азы.
В нашей стране наиболее широкое распространение получил омепразол. По антисекреторному эффекту он превосходит блокаторы H2-рецепторов. Дозировка - 20 мг 2 раза в сутки или 40 мг в вечерние часы. Омепразол способствует быстрому рубцеванию язвы: уже через 2 недели лечения достигается заживление дуоденальных язв у 56-60% больных; через 4 недели - у 93-95%; при язве желудка ее рубцевание через 4 недели отмечено у 69-73% больных, через 8 недель - у 91-93%.
В последние годы в клинической практике стали широко использовать новые ИПП рабепразол и эзомепразол.
Фармакокинетические и фармакодинамические свойства рабепразола определяет его преимущества над другими препаратами данной группы. Так, рабепразол быстрее других ИПП конвертируется в активную (сульфаниламидную) форму. Установлено, что рабепразол полностью проявляет свое ингибирующее действие уже через 5 мин, тогда как омепразол и лансопразол - только через 30 мин, а пантопразол - еще позже. Благодаря этому свойству, уже в первый день приема рабепразола уменьшаются или полностью исчезают такие клинические проявления заболевания, как изжога и болевой синдром. Кроме того, терапевтические дозы рабепразола вдвое меньше, чем омепразола (20 мг 1 раз в день).