Значительный интерес представляет новый ИПП - эзомепразол (Нексиум), который является продуктом особой технологии. Это первый ИПП, созданный как моноизомер. Как известно, стереоизомеры (вещества, молекулы которых имеют одинаковую последовательность химических связей атомов, но различное расположение этих атомов относительно друг друга в пространстве) могут отличаться по биологической активности. Пары оптических изомеров (являющихся зеркальными изображениями друг друга) обозначаются как R (от лат. rectus - прямой или rota dexterior - правое колесо, по часовой стрелке) и S (sinister - левый, или против часовой стрелки).
Эзомепразол - это S-изомер омепразола, первый и единственный в настоящее время ИПП, существующий как чистый оптический изомер. Все другие ИПП являются смесью изомеров. Благодаря этому эзомепразол обладает метаболическими преимуществами перед омепразолом и другими ИПП. Клиренс эзомепразола ниже, чем омепразола и R-изомера. Следствием этого является повышение биодоступности эзомепразола, по сравнению с омепразолом. Иными словами, большая доля каждой дозы эзомепразола остается в кровотоке после метаболизма "первого прохождения". Таким образом, повышается количество препарата для ингибирования протонной помпы париетальной клетки желудка.
Препараты местного защитного действия. К цитопротекторам относятся сукральфат и препараты коллоидного висмута.
Сукральфат (сульфатизированный дисахарид, сочетанный с гидроокисью алюминия) соединяется с некротическими массами дна язвы, образуя прочный барьер, в течение 6 часов защищающий язву от действия кислотно-пептического фактора. Помимо этого, он связывает изолецитин, пепсин и желчные кислоты, повышает содержание простагландинов в стенке желудка и увеличивает выработку желудочной слизи. Назначают сукральфат по 1 г 4 раза в сутки: 3 раза в день за 1 час до еды и перед сном. Препарат можно сочетать с антисекреторными средствами. Такая необходимость возникает при лечении дуоденальной язвы у больных с высокой кислотной продукцией желудка. Сукральфат хорошо переносится больными, из побочных явлений отмечаются только запоры, наблюдающиеся в 2-4% случаев.
Препараты коллоидного висмута по механизму действия близки к сукральфату. Они также оказывают местное влияние, образуя белково-висмутовую пленку, которая покрывает язву и предохраняет ее от агрессивного действия желудочного сока. Препараты висмута абсорбируют пепсин, повышают уровень эндогенных простагландинов, стимулируют слизеобразование. Кроме того, препараты коллоидного висмута обладает способностью угнетать жизнедеятельность H. pylori, благодаря чему они широко используются в лечении этой инфекции вместе с антибиотиками и метронидазолом. Де-Нол (висмута трикалия дицитрат), наиболее часто используемый препарат данной группы, назначается по 2 таблетки (0,24) 2 раза в день, утром и вечером, за 30 минут до еды. Не рекомендуется сочетать его с антацидами, так как при высоком рН теряется активность препарата. Хорошо переносится, но для предупреждения избыточного накопления в организме висмута, токсически влияющего на ЦНС и печень, продолжительность курса лечения не должна превышать 8 недель; при нарушении функции почек этот препарат не применяется.
Синтетические аналоги простагландина Е2, подобно эндогенным простагландинам, обладают цитопротекторным и антисекреторным действием. Они усиливают слизеобразование и секрецию бикарбонатов, стимулируют процессы регенерации эпителия, улучшают кровоток и тормозят кислотную продукцию желудка. Представитель этой группы мизопростол применяется по 0,2 мг 3-4 раза в день. К сожалению, простагландины, обладая высокой биологической активностью, могут вызывать различные побочные явления: диарею, усиление болей в животе, бронхоспазм, аритмию и др. В настоящее время препараты этой группы используются, в основном, при лечении гастродуоденальных язв, вызванных приемом НПВС, при которых наблюдается угнетение синтеза эндогенных простагландинов.
"Репаранты" (оксиферрискорбон натрия, метилурацил, неробол, солкосерил, витамин U и др.) прежде широко применяемые в лечении ЯБ, утратили свое значение после появления активных противоязвенных средств.
Препараты, воздействующие на нейрогуморальную регуляцию. В эту группу включаются лекарственные препараты, воздействующие на различные звенья нейрогуморальной регуляции желудочно-кишечного тракта: 1) психотропные средства; 2) регуляторы моторно-эвакуаторной функции (прокинетики); 3) гастроинтестинальные гормоны.
Психотропные средства. У больных ЯБ нередко наблюдаются признаки нарушений функционального состояния ЦНС: неврастенический, ипохондрический и депрессивный синдромы. В этих случаях дополнительно назначают седативные средства, "малые" транквилизаторы, антидепрессанты. При назначении психотропных средств желательно проконсультироваться с психиатром.
Регуляторы моторно-эвакуаторной функции (прокинетики). При гастродуоденальных язвах часто наблюдаются нарушения моторно-эвакуаторной функции в виде наклонности к спазмам, гастро- и дуоденостазу, дуоденогастральному и гастроэзофагеальному рефлюксам, синдром раздраженной кишки. С целью нормализации моторно-эвакуаторной функции применяют прокинетики.
Среди них наиболее часто используют домперидон, который является антагонистом периферических дофаминовых рецепторов. Особенно показан этот препарат при наличие у больного ЯБ диспепсических расстройств: изжоги, тошноты, рвоты. Домперидон назначается по 1 таблетке (10 мг) 3 раза в день за 15-20 мин до еды.
Антигеликобактерная терапия. Эрадикация Н. pylori у инфицированных лиц представляет собой труднейшую проблему клинической гастроэнтерологии, связанную, помимо прочего, с решением сложных организационных задач. Неадекватное и/или неправильное лечение ГИ приводит к появлению у населения большого числа штаммов бактерии, устойчивых к действию известных антибиотиков.
Российская гастроэнтерологическая ассоциация и Российская группа по изучению H. pylori (1997) разработала в соответствии с Международным Маастрихтским соглашением (1996) приведенные ниже рекомендации по лечению ГИ.
Российские рекомендации по лечению ГИ
Принципы лечения
Основой лечения ГИ является использование комбинированной (3- или 4-компонентной) терапии:
· способной в контролируемых исследованиях уничтожать бактерию Н. pylori, как минимум, в 80% случаев;
· не вызывающей вынужденной отмены терапии врачом, вследствие побочных эффектов (допустимо менее чем в 5% случаев), или прекращения пациентом приема лекарств по схеме, рекомендованной врачом;
· эффективной при продолжительности курса не более 7-14 дней.
Правила антигеликобактерной терапии:
· если использование схемы лечения не приводит к наступлению эрадикации, повторять ее не следует;
· если использованная схема не привела к эрадикации, это означает, что бактерия приобрела устойчивость к одному из компонентов схемы лечения (производным нитроимидазола, макролидам);
· если использование одной, а затем другой схемы лечения не приводит к эрадикации, то следует определять чувствительность штамма Н. pylori ко всему спектру используемых антибиотиков;
· появление бактерии в организме больного спустя год после лечения следует расценивать как рецидив инфекции; при рецидиве инфекции необходимо применение более эффективной схемы лечения.
Оценка степени эрадикации
Под эрадикацией подразумевают полное уничтожение Н. pylori (как вегетативной, так и кокковидной формы в желудке и двенадцатиперстной кишке);
· диагностика эрадикации должна осуществляться не ранее 4-6 недель после окончания курса антигеликобактерной терапии;
· диагностика эрадикации осуществляется, как минимум, двумя диагностическими методами: гистологическим или цитологическим методом обнаруживают Н. pylori, а жизнедеятельность микроба определяют с помощью уреазного теста;
· для оценки степени эрадикации необходимо исследование 2 биоптатов из тела желудка и 1 биоптата из антрального отдела.
Маастрихтское соглашение II
В сентября 2000 г. в Маастрихте (Нидерланды) было проведено очередное заседание Европейской группы по изучению H. pylori. На нем были представлены новые рекомендации по диагностике и лечению заболеваний, ассоциированных с ГИ (Маастрихтское соглашение II).
Ниже представлен перевод резюме итогового документа заседания.
Основные вопросы:
· Кого лечить?
· Диагностика и лечение инфекции Н. pylori на уровне специализированной медицинской помощи.
· Как лечить?
· ГИ как проблема здравоохранения.
Рекомендации соотнесены с тремя уровнями (табл. 1):
1 уровень - нacтоятельно рекомендуется;
2 уровень - целесообразно;
3 уровень - сомнительно.
По доказательности рекомендации соотнесены с пятью уровнями (табл. 1):
1 уровень - хорошо организованные исследования с адекватным контролем:
2 уровень - хорошо организованные когортные исследования или исследования случай-контроль, исследования с незначительными недостатками, исследования с убедительными, но непрямыми доказательствами;
3 уровень - исследования, основанные на единичных наблюдениях, исследования с серьезными недостатками, исследования с непрямыми доказательствами;
4 уровень - клинический опыт;
5 уровень - недостаток доказательств для формирования определенного мнения.
Как лечить ГИ?
Лечение следует рассматривать как блок, предусматривающий не только эрадикационную терапию первой линии, но одновременно и второй. Следует отметить, что дозы используемых для эрадикации препаратов, одобренные национальными рекомендациями, могут различаться, как это имеет место в отношении, например, метронидазола.
Терапия первой линии. ИПП (или paнитидин-висмут цитрат) в стандартной дозе 2 раза в день + кларитромицин 500 мг 2 раза в день + амоксициллин 1000 мг 2 раза в день или метронидазол 500 мг 2 раза в день в течение, как минимум, 7 дней (сочетание кларитромицина с амоксициллином предпочтительнее, чем с метронидазолом, так как может способствовать достижению лучшего результата при назначении лечения второй линии - квадротерапии).
Таблица 1. Кого лечить при наличии ГИ?
В случае отсутствия успеха проводится терапия второй линии. Она включает ИПП в стандартной дозе 2 раза в день + висмута субсалицилат/субцитрат 120 мг 4 раза в лень + метронидазол 500 мг 3 раза в день + тетрациклин 500 мг 4 раза в день в течение, как минимум, 7 дней.
Если препараты висмута нe могут быть использованы, нужно применять тройные схемы лечения на основе ИПП.
В случае отсутствия успеха дальнейшая тактика лечения определяется в каждом конкретном случае.
Некоторые ключевые вопросы
Стратегия диагностики, ведения и лечения больных с ГИ.
· Подход "test and treat" (диагностика Н. pylori неинвазивным методом с последующим назначением лечения без эндоскопии) может быть использован у взрослых пациентов моложе 45 лет с упорной диспепсией (возрастная граница может различаться в национальных рекомендациях) при исключении больных с явной симптоматикой гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, пациентов, принимающих НПВС, больных с настораживающей симптоматикой или семейным анамнезом, отягощенным раком желудка.
· Диагноз ГИ должен проводиться с помощью уреазного дыхательного теста (с меченой 13С/14С мочевиной) или путем обнаружения антигена Н. pylori в кале.
· Всегда необходимо удостовериться в успешности эрадикационной терапии, используя или уреазный дыхательный тест, или диагностические мероприятия, требующие эндоскопии, если она показана. Обнаружение Н. pylori в кале является альтернативой уреазному дыхательному тесту, если последний недоступен.
· При неосложненной ЯБ ДПК после эрадикационной терапии антисекреторные препараты не назначаются.
· При отсутствии эффекта терапии второй линии (квадротерапии) в условиях оказания первичной медицинской помощи пациент должен быть направлен к специалисту.
· При заболеваниях, не связанных с желудочно-кишечным трактом, эрадикация Н. pylori не назначается.
Вопросы общественного здравоохранения
· Подход "search and treat" (распознай и лечи) рекомендуется по отношению к больным ЯБ, длительно или курсами принимающим антисекреторные препараты.
· Программы изучения резистентности штаммов Н. pylori должны инициироваться в случае влияния резистентности к кларитромицину на эффективность терапии первой линии.
· ГИ является установленным этиологическим фактором для некардиального рака желудка. Однако, хотя значительная часть случаев рака желудка ассоциируется с ГИ, это заболевание развивается лишь у небольшого числа инфицированных.
· В настоящее время скрининг наличия ГИ не рекомендуется проводить среди "бессимтомного" населения.
Оценивая новые Маастрихтские рекомендации, необходимо подчеркнуть, что не все их положения могут быть безоговорочно приняты в России. Особенности системы здравоохранения и лекарственного рынка, оригинальный опыт отечественных врачей и исследователей заставляют критически отнестись к ряду их пунктов.
Так, например, подход "test and treat" (диагностика Н. pylori неинвазивным методом с последующим назначением лечения без эндоскопии) несет в себе потенциальную опасность пропустить серьезную патологию, прежде всего, рак желудка.
В.Т. Ивашкин и В.А. Исаков (2001) отметили исчезновение из последних рекомендаций схемы тройной терапии первой линии на основе препаратов висмута. В предыдущих рекомендациях отмечалось, что "схемы на основе препаратов висмута вытесняются схемами на основе ИПП". Однако это заключение отражало лишь ситуацию на европейском фармацевтическом рынке, но не имело никакого отношения к вопросу клинической эффективности терапевтических схем.