Белок S100B S100B участвует в процессах воспаления, апоптоза, в иммунном ответе, а также в процессах памяти (Tushar B. 2008,. Sorci G., 2010). В литературе имеются работы, указывающие на повышение S100B у пациенток с интраамниотической инфекцией (Friei L.A., 209). Другими авторами указывается на повышение S100B в амниотической жидкости и пуповинной крови при повреждениях мозга плода (Xie, L.J., 2012).
На основании полученных нами данных предложен дополнительный способ прогнозирования наступления преждевременных родов при угрозе прерывания беременности в сроке 22-27 недель на основании определения сывороточного содержания белка S100B в сыворотке периферической крови. При его значении равном 43,7мк/мл или менее прогнозируют наступление преждевременных родов с точностью 73% (чувствительность 62,5%, специфичность 77,8%).
В настоящее время многими исследователями показана роль провоспалительных цитокинов в патогенезе преждевременных родов (Romero R.L., 2005, Кетлинский С.А, 2008). В нашей работе была выявлена тенденция к снижению среднего содержания TNF-б в сыворотке крови женщин основной группы по сравнению с контролем (2,716 пг/мл (от 0,0 до 51,1 пг/мл) и 8,249 пг/мл (от 0,0 до 76,78 пг/мл соответственно, р>0,05). Также проанализировано содержание TNF-б у пациенток основной группы в зависимости от исхода беременности. Уровень TNF-б у женщин 1 подгруппы составил 4,112 пг/мл, (от 0,0 до 46,0 пг/мл), а у женщин, родивших преждевременно - 2,524 пг/мл, (от 0,0 до 51,1пг/мл). Можно предположить, что на данных сроках беременности происходит накопление провоспалительных цитокинов непосредственно в матке, децидуальной оболочке, плаценте, амниотической жидкости и цервикальном секрете. Вероятно, при развитии угрожающих преждевременных родов в 22-27 недель гестации основные патогенетичесие процессы происходят именно на локальном уровне, а содержание провоспалительных цитокинов в сыворотке крови отображает лишь неравномерность их перераспределения в эту сторону.
При сравнительной оценке сывороточного уровня цитокина TGF-в1 у обследуемых женщин выявлена тенденция к снижению этого показателя у женщин с угрожающими преждевременными родами по сравнению с женщинами с неосложненным течением беременности (25383 пг/мл (от 462,5 до 393930 пг/мл) и 74700 пг/мл (от 1191 до 257220 пг/мл) соответственно, р>0,05). У пациенток 1 подгруппы сывороточное содержание TGF-в1 составило 24231 пг/мл (от 4623 до 393930 пг/мл), а у женщин с преждевременными родами 25612,5 пг/мл (от 3564 до 280260 пг/мл), что также тенденции к снижению данного цитокина в обеих подгруппах основной группы по сравнению с контролем, причем, уровни TGF-в1 в подгруппах достоверно не отличались (р>0,05). Низкие уровни TGF-в1 у пациенток основной группы говорят о недостаточной активности Th2 иммунного ответа у этих женщин. Имеются работы, показывающие, что введение TGFв кроликам блокировало преждевременные роды в эксперименте (Mazor M., 1995).
Также нами было проанализировано содержание sRAGE, S100B, TNFб и TGFв1у обследованных женщин в зависимости от перинатальной патологии. Среднее содержание sRAGE у женщин основной группы, родивших практически здоровых детей, было достоверно выше, чем у пациенток этой же группы, родивших детей с какой-либо перинатальной патологией (746,44±48,56 пг/мл и 569,33±41,38 пг/мл соответственно, р<0,01). Отмечено также достоверное снижение сывороточного уровня sRAGE у пациенток основной группы, родивших детей с перинатальными гипоксическими поражениями ЦНС, по сравнению с пациентками этой же группы, но родившими здоровых детей (519,62±50,67 пг/мл и 746,44±48,56 пг/мл соответственно, р<0,01). Данные, характеризующие уровень sRAGE матери в зависимости от патологии новорожденного, в литературе отсутствуют.
Полученные при исследовании данные о содержании sRAGE у пациенток, родивших детей с перинатальными гипоксическими поражениями ЦНС, позволили разработать способ прогнозирования перинатальных поражений центральной нервной системы у новорожденных (приоритетная справка № 072078 от 18.10.2013), основанный на определении сывороточного содержания sRAGE в периферической венозной крови беременной с угрожающими преждевременными родами в сроки гестации 22-27 недель. При его значении равном 659,5 пг/мл или менее прогнозируют перинатальные гипоксические поражения центральной нервной системы у новорожденных с точностью 75,8% (чувствительность 82,6%, специфичность 66,7%).
В группе женщин с угрозой прерывания беременности в 22-27 недель, родивших здоровых детей, выявлены достоверно более высокие уровни TGF-в1 по сравнению с пациентками основной группы, родившими детей с внутриутробной инфекцией (90331±23828,1 пг/мл и 27736,5±14232,3 пг/мл соответственно, р<0,05). Литературных данных по этому вопросу нами не найдено. Достоверных различий в сывороточном содержании S100B, TNFб в зависимости от наличия перинатальной патологии у новорожденных получено не было.
Обобщая результаты проведенного исследования, можно предположить, что при воздействии факторов риска и других повреждающих агентов при беременности происходит повышение синтеза молекул, ассоциированных с повреждением (DAMPs) и конечных продуктов гликозилирования (AGE's), которые в свою очередь активируют мембранносвязанный RAGE (mRAGE). Связывание mRAGE с лигандами ведет к активации NFкB, что приводит к усилению продукции провоспалительных цитокинов. Сывороточный sRAGE может действовать как внеклеточный рецептор-ловушка («decoy receptor») для связывания DAMPs и других лигандов, в том числе белка S100B, и в противоположность самому RAGE, ингибирует миграцию лейкоцитов и инактивирует продукты гликозилирования. Тем самым sRAGE оказывает защитное действия, препятствуя чрезмерной активации системы RAGE. В условиях патологически сниженного уровня sRAGE утрачивается один из естественных защитных механизмов, что в конечном итоге вызывает развязывание родовой деятельности.
ВЫВОДЫ
1. Угроза преждевременных родов в 22-27 недель чаще возникает у повторнобеременных первородящих (ОР 1,38), с ранним началом половой жизни (ОР 1,45), с анамнезом, отягощенным привычным невынашиванием (ОР 1,62), ангиной (ОР 1,66), острым отитом (ОР 1,59), острым бронхитом (ОР 1,52), воспалительными заболеваниями органов малого таза (ОР 1,42), нарушениями менструальной функции (ОР 1,35), неспецифическими кольпитами (ОР 1,16), с угрожающим самопроизвольным выкидышем в первом (ОР 1,96) и ОРВИ во втором триместрах беременности (ОР 1,4); имеющих патологию щитовидной железы (ОР 1,47) и хронический пиелонефрит (ОР 1,44), маркеры активной цитомегаловирусной (ОР 1,46) и уреаплазменной инфекции(ОР 1,41).
2. Наиболее значимыми факторами риска преждевременных родов после перенесенной угрозы прерывания беременности в 22-27 недель являются: угрожающий выкидыш в 1 триместре (ОР 4,13), привычное невынашивание (ОР 4,08), истмико-цервикальная недостаточность (ОР 3,50), наличие в анамнезе отита (ОР 3,50), бронхит (ОР 3,25), неспецифического вагинита (ОР 3,24), нарушений менструальной функции (ОР 3,05), воспалительных заболеваний органов малого таза (ОР 2,41), ангины (ОР 2,97), патологии щитовидной железы (ОР 2,75), хронического пиелонефрита (ОР 2,25). проживание в сельской местности (ОР 2,43), безработность (2,41), раннее начало половой жизни (ОР 2,27).
3. Для беременности, осложнившейся угрозой прерывания в 22-27 недель и завершившейся преждевременными родами, характерно снижение уровня sRAGE в сыворотке периферической крови по сравнению как с неосложненным течением беременности, так и осложненной угрозой прерывания в те же сроки, но завершившейся своевременно.
4. У пациенток с угрозой невынашивания в 22-27 недель гестации, родивших преждевременно, сывороточное содержание белка S100B ниже, чем у женщин с неосложненным течением беременности и пациенток с угрожающими преждевременными родами, родивших своевременно.
5. Сывороточное содержание TNFб и TGFв1 у пациенток с угрозой невынашивания в 22-27 недель гестации не отличается от такового у женщин с неосложненным течением гестационного процесса, и не зависит от исхода беременности; содержание TGFв1 снижено у женщин, родивших детей с внутриутробной инфекцией.
6. Сниженное содержание sRAGE у пациенток с угрозой невынашивания в 22-27 недель гестации является прогностическим критерием развития перинатальных гипоксических поражений центральной нервной системы у новорожденных.
7. Снижение сывороточного содержания белка S100B у пациенток с угрозой невынашивания в 22-27 недель беременности позволяет прогнозировать преждевременные роды.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. К группе высокого риска угрозы прерывания беременности в сроке 22-27 недель и наступления в последующем преждевременных родов необходимо относить беременных женщин с угрожающим выкидышем в первом триместре, привычным невынашиванием, истмико-цервикальной недостаточностью, отитом, бронхитом, ангиной, воспалительными заболеваниями органов малого таза и вагинитом, альгодисменореей в анамнезе, ранним началом половой жизни, проживающих в сельской местности, безработных, страдающих патологией щитовидной железы, хроническим пиелонефритом.
2. Для прогнозирования преждевременных родов у женщин с угрозой прерывания в 22-27 недель гестации рекомендуется определять содержание белка S100B и при его значение равном 43,7 мк/мл или менее прогнозируется преждевременные роды с точностью 73%.
3. Пациенткам с угрозой невынашивания в 22-27 недель гестации рекомендуется определять сывороточное содержание sRAGE и при его уровне равном 659,5 пг/л или менее прогнозируется развитие перинатальных гипоксических поражений ЦНС у новорожденных с точностью 75,6%.
СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
Публикации в журналах, включенных в перечень изданий рекомендованных ВАК РФ:
1. Колобова, А.В. Особенности содержания растворимой формы рецептора для конечных продуктов гликозилирования и белка S100B при невынашивании беременности / А.В. Колобова // Российский иммунологический журнал. - 2012. - Т. 6 (14). - № 2(1). - С. 79.
2. Колобова, А.В. Содержание растворимой формы рецептора для конечных продуктов гликозилирования и белка S100B при невынашивании беременности в поздние сроки / А.В. Колобова, Н.Ю Сотникова, Н.Ю. Борзова // Вестник уральской медицинской академической науки. - 2012.-№4(41). - С.122-123.
3. Колобова А.В. Содержание SRAGE и белка S100B при угрожающих преждевременных родах в сроке 22-27 недель / А.В. Колобова, Н.Ю Сотникова, Н.Ю. Борзова // Российский иммунологический журнал. - 2013. - Т. - 7(16). - № 2-3. - С. 313.
Публикации в журналах, сборниках, материалах конференций и тезисы докладов:
1. Колобова, А.В. Особенности инфекционного статуса у женщин с угрозой прерывания беременности / А.В. Колобова, Н.Ю Сотникова, Н.Ю. Борзова // Материалы ХII всероссийского научного форума «Мать и дитя». 2011. - С. 92.
2. Колобова, А.В. Особенности содержания белка S100B при невынашивании беременности / А.В. Колобова, Н.Ю Сотникова, Н.Ю. Борзова // Тезисы IV Ежегодной научно-практической конференции молодых ученых и специалистов ФГБУ «Федеральный центр сердца, крови и эндокринологии им. В.А. Алмазова». - 2012. - С. 71.
3. Колобова, А.В. Особенности содержания растворимой формы рецептора для конечных продуктов гликозилирования при невынашивании беременности / А.В. Колобова // Актуальные проблемы экспериментальной, практической и клинической медицины: тезисы докладов ХIII Тихоокеанской научно-практической конференции студентов и молодых ученых с международным участием. - Владивосток: « Медицина ДВ». - 2012. - С. 220.
4. Колобова, А.В. Особенности содержания растворимой формы рецептора для конечных продуктов гликозилирования при угрозе прерывания беременности / А.В. Колобова // Материалы, 92-й ежегодной научно-практической конференции студентов и молодых ученых ИвГМА «Неделя науки - 2012», посвященной 110-летию со дня рождения профессора С.Д. Носова. - Иваново. - 2012. - C 36.
5. Колобова, А.В. Особенности содержания растворимой формы рецептора для конечных продуктов гликозилирования при невынашивании беременности / А.В. Колобова // Актуальные проблемы, медицинские и организационные технологии охраны репродуктивного здоровья семьи: Сборник научных работ. - Иваново. - 2012. - С. 197-198.
6. Колобова, А.В. Сравнительная характеристика содержания sRAGE и белка S100B у женщин с угрожающими преждевременными родами / А.В. Колобова // Материалы, 93-й ежегодной научной конференции студентов и молодых ученых «Неделя науки - 2013» с международным участием, посвященной 100-летию со дня рождения заслуженного деятеля науки РСФСР, доктора медицинских наук, профессора Е.С. Мясоедова. - Иваново. - 2013. -С. 164.
7. Колобова, А.В. Особенности содержания растворимой формы рецептора для конечных продуктов гликозилирования и белка S100B при угрожающих преждевременных родах / А.В. Колобова, Н.Ю Сотникова, Н.Ю. Борзова // VII Международный конгресс по репродуктивной медицине. Сборник тезисов. - М.- 2013 -С.142-143.
8. Колобова, А.В. Содержание SRAGE и лиганда S100B, цитокинов TNFб и TGFв при угрожающих преждевременных родах / А.В. Колобова, Н.Ю Сотникова, Н.Ю. Борзова // Материалы II Всероссийского междисциплинарного образовательного конгресса: Осложненная беременность и преждевременные роды. - М.- 2013 -С. 64.
9. In serum of women with uncomplicated and complication by threatening preterm labor pregnancy / А.Malyshkina, A.Kolobova, N. Sotnicova, N. Borzova // J. Perinat.Med. - Abstracts. 11th world congress of perinatal medicine. June 19-22, 2013 Moscow - 2013. - Vol. 41. - P. 767.
ПЕРЕЧЕНЬ УСЛОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ
ОР - относительный риск
AGE's -продукты гликозилирования
DAMPs - молекулы, ассоциированные с повреждением
mRAGE - мембранносвязанная форма рецептора для конечных продуктов гликозилирования
NFкB - ядерный фактор кB