18. Атеросклероз: определение, факторы риска, патогенез
Атеросклероз - патологический процесс, приводящий к изменению стенки артерий в результате накопления липидов, образования фиброзной ткани и формирования бляшки, сужающей просвет сосуда. Атеросклероз не считают самостоятельным заболеванием, клинически он проявляется общими и/или местными расстройствами кровообращения, часть из которых выделена в отдельные нозологические формы.
Рис. 1-1. Атеросклеротические изменения в артерии: а - жировая полоска; б - фиброзная бляшка; в - комплексные нарушения. 1 - межклеточные липиды; 2 - пенистые клетки; 3 - фиброзная капсула; 4 - гладкомышечные клетки; 5 - липидное ядро; 6 - тромб; 7 - изъязвление; 8 - кальцификация; 9 - кровоизлияние
Наиболее часто атеросклеротический процесс развивается в аорте, бедренных, подколенных, большеберцовых, венечных, внутренней и наружной сонных артериях и артериях мозга. Атеросклеротические изменения, как правило, возникают в местах бифуркации аорты и артерий. Осложнения атеросклероза обусловливают 1/2 всех смертельных случаев и 1/3 смертельных случаев у лиц в возрасте 35-65 лет.
Патогенез атеросклеротического поражения кровеносных сосудов (атерогенез) призваны объяснить три гипотезы. Само поражение стенки сосуда развивается постадийно.
СТАДИИ АТЕРОГЕНЕЗА
Атеросклеротические изменения происходят во внутренней оболочке артерий. Этот процесс протекает в три стадии (рис. 1-1): жировая полоска, фиброзная бляшка и комплексные нарушения.
Жировая полоска - раннее морфологическое проявление атеросклероза. С момента рождения человека в сосудах можно обнаружить пятна желтоватой окраски размером 1-2 мм. Эти пятна, представляющие собой отложения липидов, с течением времени увеличиваются и сливаются друг с другом. Гладкомышечные клетки и макрофаги появляются во внутренней оболочке артерий, макрофаги накапливают липиды и превращаются в пенистые клетки. Так возникает жировая полоска, состоящая из гладкомышечных клеток и содержащих липиды макрофагов. Но отложение липидов в виде жировых полосок в стенке артерий не означает обязательное перерастание процесса в следующую стадию (формирование фиброзной бляшки).
Фиброзная бляшка располагается во внутренней оболочке артерий и растёт эксцентрично, со временем уменьшая просвет сосуда. Фиброзная бляшка имеет плотную капсулу, состоящую из клеток эндотелия, гладкомышечных клеток, Т-лимфоцитов, пенистых клеток (макрофагов), фиброзной ткани, и мягкое ядро, содержащее эфиры и кристаллы холестерина. Холестерин образуется не за счёт локального синтеза, а поступает из крови.
Комплексные нарушения заключаются в уменьшении толщины капсулы фиброзной бляшки менее 65 мкм и нарушении её целостности - возникновении трещин, язв, разрывов. Этому способствуют следующие факторы.
* Увеличение зоны атероматоза более чем на 30-40% от общего объёма фиброзной бляшки (за счёт накопления холестерина).
* Инфильтрация поверхности фиброзной бляшки макрофагами (более 15% поверхности бляшки), приводящая к асептическому воспалению.
* Воздействие металлопротеаз, продуцируемых макрофагами и вызывающих деструкцию коллагена, эластина и гликопротеинов.
* Высокое содержание окисленных ЛПНП, вызывающих продукцию медиаторов воспаления и стимуляцию адгезии моноцитов.
Нарушение целостности фиброзной бляшки приводит к прикреплению к ней тромбоцитов, их агрегации, тромбозу и развитию клинической картины, соответствующей расположению фиброзной бляшки (инфаркт миокарда, ишемический инсульт и т.д.), в связи с частичным или полным прекращением кровотока в поражённых сосудах.
ПАТОГЕНЕЗ АТЕРОСКЛЕРОЗА
Существуют три гипотезы, объясняющие возникновение атеросклероза: липидная, хронического повреждения эндотелия и моноклональная.
Липидная гипотеза. Предполагают, что остатки ЛП, богатых триглицеридами, захватываются макрофагами, что приводит к формированию ранних проявлений атеросклеротического процесса (стадия липидных полосок). Длительное пребывание ЛП в эндотелии сопровождается повреждением этих клеток, что, в свою очередь, приводит к отложению липидов во внеклеточном пространстве. Повреждение эндотелия и дальнейшее прогрессирование атеросклеротических изменений способствуют образованию фиброзной бляшки.
Повреждение эндотелия. Гипотеза хронического повреждения эндотелия базируется на том, что ряд таких факторов, как изменённый кровоток, увеличение концентрации холестерина ЛПНП, токсические и инфекционные агенты (вирусы, бактерии, хламидии), высокое содержание гомоцистеина могут приводить к повреждению поверхности внутренней оболочки артерии. Это ведёт к развитию хронического воспаления с во влечением макрофагов, Т-лимфоцитов, тромбоцитов и гладкомышечных клеток.
Моноклональная гипотеза (неопластическая гипотеза) основывается на предположении, что в основе атерогенеза находится мутация одного из многих генов, регулирующих клеточный цикл, что и приводит к пролиферации гладкомышечных клеток сосудистой стенки. Изменённые гладкомышечные клетки запускают атеросклеротический процесс.
Основные факторы риска развития атеросклероза: артериальная гипертензия, повышение вязкости и свертываемости крови, дислипопротеинемия с повышением содержания в сыворотке крови липопротеинов очень низкой и низкой плотности (II-IV тип гиперлипопротеинемии по классификации ВОЗ) и снижением содержания липопротеинов высокой плотности (ЛВП), курение, ожирение, генетическая предрасположенность к преждевременному атеросклерозу, гиподинамия, возраст старше 40 лет.
19. Атеросклероз: основные синдромы.
Длительное время (несколько десятилетий) атеросклеротический процесс протекает скрыто, и только потом появляются клинические признаки. Они зависят от преимущественной локализации процесса и степени обструкции сосудистого русла.
Поражаемые сосуды. Существуют типичные места преимущественной локализации атеросклеротического процесса: передняя межжелудочковая ветвь левой венечной артерии, бифуркация сонных артерий, проксимальные части почечных артерий.
* При поражении венечных артерий может возникнуть клиническая картина стенокардии, инфаркта миокарда или внезапная сердечная смерть.
* При поражении артерий мозга возникают транзиторные ишемические атаки или инсульт.
* Поражение атеросклеротическим процессом артерий нижних конечностей приводит к появлению перемежающейся хромоты (в том числе при синдроме Лериша) и гангрены.
* Атеросклеротический процесс в почечных артериях приводит к развитию стойкой артериальной гипертензии (АГ).
* При поражении брыжеечных артерий появляются симптомы ишемии кишечника.
Ксантомы, ксантелазмы, сенильная дуга. Внешними признаками атеросклеротического процесса могут быть ксантомы (бугристые образования в области суставов, пяточных сухожилий, обусловленные отложением холестерина), ксантелазмы (различной формы пятна на коже желтовато-оранжевого цвета, часто возвышающиеся, обусловленные отложением в коже холестерина и триглицеридов) и сенильная дуга на роговице (полоска желтоватого цвета по краю роговицы).
20. Атеросклероз: диагностика, лечения
ДИАГНОСТИКА
Холестерин. Для диагностики нарушений липидного обмена обычно определяют содержание общего холестерина, холестерина ЛПВП, триглицеридов. По возможности проводят прямое определение концентрации холестерина ЛПНП (более дорогая и сложная методика). Чаще концентрацию холестерина ЛПНП подсчитывают по формуле Фридволда:
Холестерин ЛПНП (ммоль/л) =
Общий холестерин (ммоль/л) - Холестерин ЛПВП (ммоль/л) -
- 0,45 ч Триглицериды (ммоль/л)
где все значения приведены в ммоль/л.
Или:
Холестерин ЛПНП (мг%) =
Общий холестерин (мг%) - Холестерин ЛПВП (мг%) - 0,2 ч Триглицериды (мг%)
где все значения приведены в мг%.
Рекомендуемая оптимальная концентрация общего холестерина составляет не более 5 ммоль/л (190 мг%), а концентрация холестеринаЛПНП - не более 3 ммоль/л (115 мг%).
* Для оценки степени риска ИБС подсчитывают отношение общего холестерина к холестерину ЛПВП. Отношение более 5 указывает на высокий риск развития ИБС.
* Следует помнить, что концентрация триглицеридов плазмы может значительно изменяться в зависимости от приёма пищи и алкоголя. Концентрацию триглицеридов более 2 ммоль/л (180 мг%) считают показанием для её повторного определения.
* В острой стадии инфаркта миокарда и после операций на сердце концентрация общего холестерина, холестерина ЛПВП и холестерина ЛПНП может уменьшаться, а содержание триглицеридов увеличиваться.
Специальные методы диагностики - ангиография (см. главу 2 "Ишемическая болезнь сердца") и ультразвуковое исследование (УЗИ) сосудов - позволяют визуализировать фиброзные бляшки.
Лечение
Лечение дислипидемий начинают с немедикаментозных мер - изменения образа жизни, диеты. При отсутствии эффекта от немедикаментозных мероприятий назначают антигиперлипидемические средства.
Рис. 3-3. Алгоритм "Рекомендации по контролю за липидами" (Европейские рекомендации по профилактике сердечно-сосудистых заболеваний, 2003). ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания.
Антигиперлипидемические средства
Применяют четыре основных класса антигиперлипидемических лекарственных средств (ЛС).
* Ингибиторы 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим А редуктазы (ГМГ-КоА редуктазы) - статины.
* Секвестранты жёлчных кислот - анионообменные смолы.
* Производные фибровой кислоты - фибраты.
* Препараты никотиновой кислоты.
Характеристика этих антигиперлипидемических средств приведена в табл. 1-2.
* Механизм эффекта статинов (ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы) опосредован вмешательством в холестериновый каскад, протекающий в печени:
ацетат > ГМГ-КоА > мевалоновая кислота >
> холестерин > жёлчные кислоты.
Конкурентное блокирование ГМГ-КоА редуктазы ведёт к уменьшению синтеза холестерина. Уменьшение синтеза холестерина вызывает по механизму обратной связи увеличение количества рецепторов ЛПНП в гепатоцитах, что приводит к захвату холестерина ЛПНП из плазмы крови и к снижению его уровня.
* Механизм действия секвестрантов жёлчных кислот (анионообменных смол) заключается в связывании жёлчных кислот в просвете кишечника и выделении их с фекалиями. Это стимулирует синтез в печени жёлчных кислот из холестерина. Уменьшение содержания эндогенного холестерина стимулирует его синтез, вызывает увеличение количества рецепторов ЛПНП в гепатоцитах и снижение концентрации холестерина ЛПНП в плазме. Таким образом, секвестранты более показаны при высокой концентрации холестерина ЛПНП и нормальной концентрации триглицеридов.
* Механизм действия фибратов (производные фибровой кислоты) заключается в увеличении активности липопротеин липаз (ЛПЛаз) и гидролизе триглицеридов, уменьшении синтеза ЛПОНП и увеличении распада ЛПНП.
* Основной механизм действия никотиновой кислоты заключается в торможении секреции печенью богатых триглицеридами ЛПНП и ЛПОНП (за счёт уменьшения мобилизации свободных жирных кислот из жировых депо). Никотиновая кислота особенно показана при высоком содержании в крови триглицеридов.
Сравнительная характеристика антигиперлипидемических средств. Существуют различия в воздействии антигиперлипидемических средств на липидный спектр. Статины, анионообменные смолы, никотиновая кислота эффективно снижают концентрацию холестерина ЛПНП, в то время как фибраты влияют на неё слабо. Холестерин ЛПВП слегка увеличивается при назначении статинов и смол, а при назначении никотиновой кислоты и фибратов его увеличение более значительно. Уровень триглицеридов умеренно уменьшается при назначении статинов и более выраженно - при лечении фибратами и никотиновой кислотой.
При отсутствии эффекта от монотерапии применяют комбинацию антигиперлипидемических средств. Её используют при смешанных гиперлипидемиях, в этом случае приём двух или более препаратов в меньших дозах даёт хороший эффект в случае непереносимости каждого в высоких дозах.
Преимущество в лечении дислипидемий следует отдавать ингибиторам ГМГ-КоА редуктазы (статинам) как классу липидснижающихпрепаратов, достоверно доказавших свою эффективность в уменьшении смертности вследствие ИБС, а также в увеличениипродолжительности жизни. Возможна терапия как одним, так и несколькими препаратами.
Аферез холестерина ЛПНП
Удаление холестерина из крови путём фильтрации (аферез холестерина ЛПНП) рекомендовано при наличии выраженной гиперлипидемии - как правило, больным с семейной гомозиготной гиперхолестеринемией, а также пациентам с рефрактерной к лекарственному лечению гиперлипидемией.