поляризованные молекулы, то, следовательно, лекарственного вещества кислого характера будут лучше всасываться в желудке, а всасывание веществ основного (щелочного) характера начнется только в кишечнике, где относительно нейтральное рН; всасывание лекарственных веществ, представляющих собой слабые кислоты или основания, будет зависеть от величины их рКа (обратный логарифм константы ионизации Ка), растворимости в воде или их степени измельчения для нерастворимых в воде. Большая поверхность эпителия проксимальной части тонкой кишки обеспечивает хорошее всасывание многих лекарственных веществ, отсюда целесообразность создания кишечнорастворимых покрытий. Всасывание из толстой кишки менее эффективно выражено, главным образом, по причине относительно малой площади поверхности эпителия в сравнении с тонкой кишкой.
Лекарственные вещества в пищеварительном тракте подвергаются, также, химическому разрушению - например, бензилпенициллин легко разрушается в кислой среде желудка, а его простая химическая модификация –феноксиметилпенициллин более стабилен и всасывается поэтому при приеме внутрь. Эритромицин также разрушается в кислой среде желудка, однако некоторые его химические модификации, а также энтеросолюбильные покрытия его лекарственных форм (фармацевтический фактор) обеспечивает его всасывание в терапевтических концентрациях.
61
ВСАСЫВАНИЕ В ПРЯМОЙ КИШКЕ происходит со значительной скоростью для многих лекарственных веществ и не уступает по интенсивности в/м всасыванию, а в некоторых случаях (сердечные гликозиды, некоторые алкалоиды и др.) приближается к внутривенному. Существенное влияние на всасывание лекарственных веществ в прямой кишке оказывают фармацевтические факторы, особенно применяемые вспомогательные вещества - ПАВ, загустители, диспергирующие и др. - влияющие на проницаемость стенки прямой кишки не защищенной, как это имеет место в желудочно-кишечном тракте, слоем мукополисахаридов.
ВСАСЫВАНИЕ В МЫШЦАХ. При введении в
мышцу водных растворов лекарственных веществ наблюдается их быстрое всасывание в кровь. Из масляных растворов липофильные вещества всасываются медленно, образуя депо. Всасывание здесь зависит от физического состояния вводимых лекарственных веществ и вида лекарственной формы: раствор > эмульсия > суспензия аморфных частиц >микрокристаллическая суспензия и природы вспомогательных веществ: вода > неполярные растворители (жирные масла, синтетические заменители жирных масел - этилолеат, например).
ВСАСЫВАНИЕ ЧЕРЕЗ КОЖУ: через эпидермис хорошо проникают только липидорастворимые соединения, а ионы и нерастворимые в липидах вещества проникают в дерму медленно, минуя липидный барьер эпидермиса, через волосяные
62
луковицы и сальные железы. Дерма проницаема для липидорастворимых и для полярных водорастворимых соединений.
На всасывание веществ через кожу существенное влияние могут оказывать такие фармацевтические факторы как вид лекарственной формы (раствор > эмульсия > суспензия), природа вспомогательных веществ (природа основы, ПАВ, физическое состояние лекарственного вещества).
Всасывание через кожу используется не только для местного воздействия, но и для оказания общего (системного эффекта). Так, разработана мазь нитроглицерина, трансдермалъный пластырь с нитроглицерином для купирования и предупреждения приступов ишемической болезни сердца. Скорость всасывания лекарственного вещества из такого пластыря ("Трансидерм") регулируется полимерной мембраной.
ВСАСЫВАНИЕ В ЛЕГКИХ лучше всего происходит для газообразных и летучих веществ и лекарственных веществ, находящихся в молекулярном, ионном, а также микрокристаллическом состоянии с величиной частиц до 50 мкм. Вещества в форме аэрозолей всасываются в бронхах и альвеолах посредством простой диффузии.
Таким образом, на скорость и полноту всасывания лекарственных веществ оказывают влияние целый ряд фармацевтических факторов: простая химическая модификация лекарственного вещества (соль, эфир, основание и т.д.); изменение физического состояния (аморфность, кристаллическая структура, сольватация,
63
дисперсность, полиморфизм); отсутствие или использование вспомогательных веществ, их природа, количество; лекарственная форма; характер производственных процессов и др.
Кроме этого, на скорость и степень всасывания лекарств могут оказать влияние все те переменные факторы, которые изменяют либо рН, а, следовательно, и степень диссоциации веществ, либо время контакта лекарственного вещества со слизистой оболочкой (время, за которое происходит эвакуация из желудка и время прохождения через кишечник). Например, на всасывание лекарств могут оказать влияние прием пищи (ее состав, объем, температура),
иодновременное введение других лекарств (о чем мы будем говорить на 5 лекции). То же самое справедливо
ив отношении таких экзогенных факторов как тревога, стресс, количество выпитой воды (которая влияет на моторику желудочно-кишечного тракта).
На скорость поступления лекарственных веществ в кровь, а также на ответную реакцию организма могут оказать влияние индивидуальные особенности субъекта: масса тела, возраст, пол, режим дня, наличие заболеваний желудочно-кишечного тракта, печени; характер патологических состояний и др.
РАСПРЕДЕЛЕНИЕ ВЕЩЕСТВ В ОРГАНИЗМЕ. Лекарственные вещества, преодолев
сопротивление одной или нескольких полупроницаемых биологических мембран, попадают в общий кровоток и по магистралям сосудистой системы разносятся по всему организму. В кровеносных капиллярах лекарственное вещество
64
приходит в соприкосновение с клетками тканей и поступает постепенно в органы со скоростью К1,2 до тех пор, пока не установится определенное равновесие между концентрацией вещества в тканях и жидкостях организма (К1,2; K2,1). Лекарственное вещество, содержащееся в крови, находится в диффузионном равновесии с лекарственным веществом в других органах и тканях. Вследствие этого изменение концентрации вещества в крови ведет к изменению его концентрации в органах и тканях организма. Каждое лекарственное вещество распределяется в жидкостях и тканях организма согласно определенной модели, которая в свою очередь зависит от времени и дозы. Проявление фармакологического действия наступает лишь после того когда лекарственное вещество проникает через последнюю мембрану, окружающую рецептор, и вступает с ним во взаимодействие. Для реакции с рецептором требуется минимальная концентрация, которая обозначается как минимальная эффективная концентрация. Поэтому уровень концентрации вещества в крови, который устанавливается в результате всасывания и распределения, должен быть определенным (достаточным) для осуществления терапевтического действия. Длительность действия зависит от того как долго сохраняется, так называемая МЭК - минимальная эффективная концентрация в крови.
Большинство лекарственных веществ в организме претерпевают биотрансформацию – подвергаются метаболизму. Из одного и того же вещества могут
65