В зависимости от строения ненасыщенного лактонного кольца все кардиотонические гликозиды делятся на две группы:
1) карденолиды- с пятичленным лактонным кольцом (гликозиды наперстянки, строфанта, ландыша, горицвета);
2) буфадиенолиды- с шестичленным лактонным кольцом (гликозиды морозника, морского лука).
В настоящее время выделено около 400 индивидуальных гликозидов, из них большая часть (380) – карденолиды.
В зависимости от заместителя в положении C10 карденолиды подразделяются на подгруппы.
1. Подгруппа наперстянки включает гликозиды, агликоны которых в положении С10 имеют метильную группу -СН3. Гликозиды этой подгруппы медленно всасываются и медленно выводятся из организма, обладают кумулятивным действием, например гликозид дигитоксин (агликон – дигитоксигенин).
2. Подгруппа строфанта включает гликозиды, агликон которых имеет в положении С10 альдегидную группу -С-OH. Эти гликозиды быстро всасываются, быстро выводятся из организма и не обладают кумулятивным действием, например гликозид строфантин (агликон – строфантидин).
3. Подгруппа объединяет кардиотонические гликозиды, имеющие в положении С10 спиртовую группу -СН2OН.
Кардиотонические гликозиды, как и все другие гликозиды, по количеству остатков в углеводной части молекулы делят на монозиды, биозиды, триозиды и т.д.
Физико-химические свойства
Кардиотонические гликозиды в основном кристаллические вещества, бесцветные или кремоватые, без запаха, горького вкуса; характеризуются определенной точкой плавления и углом вращения плоскости поляризации. Обладают способностью флуоресцировать в УФ-свете оттенками желтого, зеленого и голубого цветов. Кардиотонические гликозиды растворяются в спиртах этиловом и метиловом, в воде, хлороформе и не растворяются в органических растворителях (петролейном и диэтиловом эфире). Агликоны кардиотонических гликозидов растворяются в органических растворителях.
В зависимости от растворимости в воде и липидах, кардиотонические гликозиды делятся на две группы:
1. Гидрофильные (полярные) кардиотонические гликозиды.
2. Липофильные (неполярные) кардиотонические гликозиды.
Гидрофильные кардиотонические гликозидыхорошо растворяются в воде, мало растворимы в липидах. Полярность этих соединений обусловлена наличием альдегидной (-СНО) группы в С10положении агликона, а также присутствием дополнительных гидроксильных (-ОН) групп в структуре агликона. Гидрофильными свойствами обладают карденолиды подгруппы строфанта.
Липофильные кардиотонические гликозиды легко растворяются в липидах, плохо — в воде. Липофильность этих кардиотонических гликозидов обусловлена наличием в С10 положении агликона метильной (-СН3) группы. Липофильными свойствами обладают карденолиды подгруппы наперстянки. Наличие ацетилированных моносахаридов в углеводной цепи (ацетилдигитоксоза) приводит к повышению гидрофильности гликозидов этой подгруппы.
В организме кардиотонические гликозиды взаимодействуют с белками плазмы крови. Прочность связи прямо пропорциональна растворимости в липидах и обратно пропорциональна степени полярности сердечных гликозидов. Прочные связи затрудняют ресорбцию кардиотонических гликозидов из крови белками органов. В миокарде фиксируется до 10 % поступивших в организм кардиотонических гликозидов, что в 20 раз больше, чем в других органах. При этом действие сердечных гликозидов проявляется на каждое мышечное волокно миокарда.
Химические свойства обусловлены особенностями строения кардиотонических гликозидов — наличием стероидного ядра, лактонного кольца, углеводной цепи и присутствием гликозидной связи.
Самыми нестойкими в молекулах сердечных гликозидов являются лактонное кольцо и гликозидная связь.
Лактонное кольцо легко изомеризуется под действием щелочей.
Благодаря наличию гликозидной связи кардиотонические гликозиды легко подвергаются ферментативному гидролизу в присутствии воды. Гидролитическое расщепление углеводной цепи происходит постепенно, что обусловливает ступенчатый распад сердечных гликозидов. При гидролизе монозидов (адонитоксин, конваллотоксин, эризимин) образуются соответствующие агликон и сахар.
Кардиотонические гликозиды гидролизуются также кислотами и щелочами, а некоторые из них даже при кипячении с водой. При кислотном и щелочном гидролизе сразу происходит глубокое расщепление сердечных гликозидов до агликона и сахарных компонентов.
Особенности сбора, сушки и хранения сырья, содержащего кардиотонические гликозиды
В качестве лекарственного сырья, содержащего кардиотонические гликозиды, заготавливают:
листья (Digitalis purpurea, D. grandiflora, D. lanata, Convallaria spp.);
траву (Convallaria spp., Adonis vernalis, Erysimum canescens);
цветки (Convallaria spp.);
семена (Strophanthus kombe, S. gratus, S. hispidus).
Заготовку сырья, содержащего кардиотонические гликозиды, проводят по правилам сбора гликозидного сырья. Сушка искусственная при температуре 50-60 °С (происходит инактивация ферментов и предотвращается ферментативный гидролиз сердечных гликозидов). Исключение могут составить сырье ландыша и горицвета весеннего, у которых ферменты обладают малой активностью. Поэтому для этих видов сырья допускается воздушно-теневая сушка при условии хорошей вентиляции или искусственная сушка при температуре 40-50 °С. Траву желтушника седеющего (ж. раскидистого) перерабатывают в свежем виде.
Все виды сырья, содержащего кардиотонические гликозиды, хранят по списку Б, а семена строфанта — по списку А. Сырье хранят в плотно укупоренной таре при температуре 12-15 °С и влажности 30-40 %. Порошок листьев наперстянки хранится в склянках, запаянных парафином.
На этикетке тары обязательно указывается количество единиц действия в 1 г сырья, год сбора и дата анализа.
Контроль биологической активности сырья проводят ежегодно.
Пути использования сырья, содержащего кардиотонические гликозиды
I.Экстемпоральные лекарственные формы(отпускают без рецепта врача, приказ МЗСР РФ № 587 от 13.09.05).
1. Порошок листьев наперстянки пурпуровой (применяется perosв качестве субстанции или таблеток, а такжеperrectumв виде суппозиториев).
2. Настои:
листья наперстянки (наперстянки пурпуровая и крупноцветковая);
трава горицвета весеннего (используется самостоятельно и входит в состав микстуры Бехтерева).
II. Экстракционные (галеновые и новогаленовые) препараты.
1. Галеновые препараты:
а) настойки:
настойка ландыша (используется самостоятельно и входит в различные комплексные препараты);
б) экстракты:
экстракт горицвета весеннего сухой;
экстракт горицвета весеннего жидкий;
экстракт желтушника раскидистого жидкий.
Используются самостоятельно и входят в состав комплексных препаратов.
2. Новогаленовые препараты:
а) «Адонизид» — из травы горицвета весеннего (входит в состав комплексных лекарственных препаратов, выпускается в виде раствора, капель и таблеток);
б) «Кордигит» — из листьев наперстянки пурпуровой (таблетки, суппозитории);
в) «Лантозид» — из листьев наперстянки шерстистой (раствор).
3. Соки свежих растений:
сок травы желтушника раскидистого свежей (входит в состав комплексного препарата «Кардиовален»).
III.Препараты, получаемые на химико-фармацевтических заводах.
1. Препараты, содержащие сумму кардиотонических гликозидов:
а) «Коргликон» — сумма кардиотонических гликозидов из цветков, листьев и травы ландыша (раствор для инъекций);
б) «Строфантин К» — сумма кардиотонических гликозидов семян строфанта Комбе, в которой преобладают К-строфантозид и К-строфантин-бета(раствор для инъекций).
2. Препараты индивидуальных гликозидов:
а) препараты наперстянки пурпуровой:
«Дигитоксин» — вторичный гликозид пурпуреагликозида А (таблетки, суппозитории).
б) препараты наперстянки шерстистой:
«Дигоксин» — вторичный гликозид ланатозида С (таблетки, раствор для инъекций);
«Целанид» — первичный гликозид ланатозид С (таблетки, раствор для инъекций).
в) полусинтетические препараты:
- «Медилазид» (метилдигоксин) (таблетки);
- «Строфантидина ацетат» (раствор для инъекций).
IV.Комплексные препараты.
1. Микстура Бехтерева (содержит настой травы горицвета весеннего).
2. «Адонис-бром» (содержит сухой экстракт травы горицвета весеннего).
3. «Кардиовален» (содержит «Адонизид» и сок свежей травы желтушника раскидистого).
4. Комплексные настойки и капли:
капли ландышево-валериановые;
капли ландышево-валериановые с адонизидом;
капли ландышево-валериановые с натрия бромидом;
капли ландышево-валериановые с адонизидом и натрия бромидом;
капли ландышево-пустырниковые;
настойка ландыша с настойкой красавки и ментолом;
настойка ландыша с настойкой красавки, настойкой валерианы и ментолом.
V. Препараты на основе других групп биологически активных веществ.
1. «Конвафлавин» — сумма флавоноидов травы ландыша Кейске. Применяется как желчегонное средство (таблетки).
Медицинское применение сырья и препаратов, содержащих кардиотонические гликозиды
Лекарственное растительное сырье, содержащее кардиотонические гликозиды, и их препараты применяют как кардиотонические средства:
для профилактики и лечения хронической сердечной недостаточности любого происхождения;
для лечения острой сердечной недостаточности;
для снятия аритмий, особенно возникающих на фоне тахикардии;
при нарушениях коронарного кровотока.
Выбор препарата для терапевтического применения зависит не только от активности кардиотонических гликозидов, но и быстроты наступления эффекта и продолжительности действия, что в значительной степени зависит от физико-химических свойств гликозидов, а также от способов введения препарата. Продолжительность действия препаратов кардиотонических гликозидов зависит от прочности связывания с белками, скорости разрушения и выведения из организма. Эти факторы определяют способность препаратов сердечных гликозидов накапливаться (кумулировать) в организме.
В зависимости от скорости и продолжительности действия все кардиотонические гликозиды можно разделить на 3 группы:
1. Кардиотонические гликозиды длительного действия.
Действие характерно для липофильных карденолидов подгруппы наперстянки. Они хорошо растворяются в липидах, поэтому хорошо всасываются в кишечнике, поступают в печень, выделяются с желчью и вновь реабсорбируются в желудочно-кишечном тракте, откуда с кровью поступают в сердце и фиксируются миокардом.
Действие на сердце развивается медленно (через 2-3 часа после приема), достигает максимума через 8-12 часов, прекращается через 2-3 недели. Кардиотонические гликозиды этой группы кумулируют в организме.
Применяются для лечения хронической сердечной недостаточности. Эта группа включает препараты наперстянки пурпуровой, которые используются преимущественно в виде экстемпоральных лекарственных форм (порошок, настой), таблеток и суппозиториев, реже — растворов для инъекций.
Вводятся в организм perosилиperrectum, реже — внутривенно.
2. Кардиотонические гликозиды короткого действия.
Действие характерно для гидрофильных карденолидов подгруппы строфанта. Они мало растворимы в липидах и плохо всасываются в кишечнике, поэтому их применяют парентерально. Кардиотонические гликозиды растворяются в плазме крови, фиксируются миокардом, выводятся из организма с мочой.
Действие на сердце развивается быстро (через 5-10 минут), максимум достигается через 25-30 минут, прекращение действия — через 2-3 дня. Карденолиды этой группы не кумулируют в организме.
Применяются для лечения острой сердечной недостаточности. Являются препаратами скорой помощи. Эта группа включает препараты строфанта и препарат ландыша «Коргликон». Используются в виде растворов для инъекций. Внутривенно вводятся медленно, перед введением разводятся в 10-20 мл 40 % раствора глюкозы.
Относящиеся к этой же группе по структуре кардиотонических гликозидов и их физико-химическим свойствам препараты адониса и настойка ландыша при приеме внутрь менее активны, применяются преимущественно при сравнительно легких формах хронической недостаточности кровообращения. Кроме того, они применяются самостоятельно и в составе комплексных препаратов как успокаивающие средства при неврозах, вегето-сосудистых дистониях и др.
3. Кардиотонические гликозиды среднего действия.
Занимают промежуточное положение. Эта группа включает препараты наперстянки шерстистой. Карденолиды наперстянки шерстистой проявляют как липофильные, так и гидрофильные свойства, они достаточно хорошо растворяются как в липидах, так и в воде, способны кумулировать, но выводятся из организма значительно быстрее кардиотонических гликозидов наперстянки пурпуровой.
При приеме внутрь кардиотонический эффект наступает через 1-2 часа и достигает максимума в течение 8 часов.
При внутривенном введении действие развивается через 15-30 минут и достигает максимума через 2-3 часа.
Используются в виде растворов, таблеток (принимаются внутрь), растворов для инъекций (вводятся внутривенно) для лечения хронической и острой сердечной недостаточности.
Препараты кардиотонических гликозидов противопоказаны при выраженной брадикардии, атриовентрикулярной блокаде различной степени; использование при стенокардии и инфаркте миокарда возможно лишь при наличии сердечной недостаточности.
В связи с токсичностью, при кумуляции и передозировке кардиотонических гликозидов могут возникать осложнения:
нарушение сердечного ритма;
расстройство деятельности желудочно-кишечного тракта (рвота, диспепсия);
нарушения со стороны ЦНС (головные боли, беспокойство, бессонница, депрессивные явления, нарушения зрения).
Сердечные гликозиды чаще кристаллические вещества, бесцветные или кремоватые, без запаха, горького вкуса; характеризуются определенной точкой плавления и углом вращения. Многие гликозиды обладают флюоресценцией в УФ-свете (ланатозиды наперстянки шерстистой). Сердечные гликозиды в основном мало растворимы в воде, хлороформе, но хорошо растворимы в водных растворах метанола и этанола. Агликоны сердечных гликозидов лучше растворимы в органических растворителях. Сердечные гликозиды легко подвергаются кислотному, щелочному и ферментативному гидролизу. При кислотном или щелочном гидролизе сразу происходит глубокое расщепление до агликона и cахаров.
Химические свойства сердечных гликозидов обусловлены наличием стероидного ядра, лактонного кольца, углеводной цепи и присутствием гликозидной связи. Самыми нестойкими в молекулах сердечных гликозидов являются лактонное кольцо и гликозидная связь.
В случае, когда на конце углеводной цепи находятся глюкоза или рамноза, сердечные гликозиды легко обрывают конечную молекулу моносахарида и образуют вторичные гликозиды.
Реакции на стероидную структуру основаны на способности стероидного ядра сердечных гликозидов и стероидных сапонинов подвергаться дегидратации под действием кислотных реагентов (уксусный ангидрид, конц. серная кислота, трихлоруксусная кислота) с образованием окрашенных комплексных соединений (реакция Либермана-Бурхарда).
Реакции на ненасыщенное лактонное кольцо сердечных гликозидов основаны на способности ненасыщенного лактонного кольца легко окисляться полинитросоединениями (нитропруссид натрия, пикриновая кислота) в щелочной среде с образованием окрашенных в желтый или красный цвет продуктов реакции.
Реакции на углеводную часть молекулы гликозида основаны на способности моносахаридов углеводной цепи образовывать окрашенные комплексы с различными реактивами. Моносахара, входящие в состав гликозида вступают во все цветные реакции, свойственные углеводам (с раствором Феллинга, серебряного зеркала).
Количественное определение.
НТД на лекарственное растительное сырье, содержащее сердечные гликозиды, требует обязательной стандартизации сырья биологическими методами, которая проводится на лягушках, кошках, голубях. Активность оценивают по сравнению со стандартным кристаллическим препаратом и выражают в единицах действия (лягушачьих, кошачьих и голубиных). Чаще других используется стандартизация на лягушках. За единицу (1 ЛЕД) принято наименьшее количество испытуемого вещества, способное вызвать систолическую остановку сердца у животных в течение 1 ч. Для биологической стандартизации используют лягушек массой 25-40 г, предпочтительно самцов. Стандарты изготовляют и выпускают специализированные научно-исследовательские организации. В НТД на лекарственное растительное сырье, содержащее сердечные гликозиды, обязательно указывается валор. Валер сырья - это количество единиц действия в 1 г сырья. Например, при испытании на лягушках в 1 г листьев наперстянки пурпуровой должно содержаться не менее 50-66 ЛЕД, в траве ландыша майского — 120 ЛЕД, а в цветках ландыша — 200 ЛЕД. При испытании кардиотонических средств на кошках или голубях активность выражают в кошачьих и голубиных единицах действия: КЕД и ГЕД. Гликозиды действуют на сердце в 5-6 раз сильнее, чем их агликоны.
Однако, биологический анализ сложен и не всегда доступен, поэтому в последние годы начинают все более широко распространяться физико-химические методы анализа: фотометрический, поляриметрический, люминесцентный, Из них наибольшее распространение получил фотоколориметрический метод, в основу которого положены главным образом цветные реакции с нитропроизводными ароматического ряда в щелочной среде, обусловленные наличием пятичленного лактонного кольца. Однако, этот метод, как и другие, может быть применим лишь при анализе чистых гликозидов.
Пути использования сырья, содержащего кардиотонические гликозиды
I.Экстемпоральные лекарственные формы(отпускают без рецепта врача, приказ МЗСР РФ № 587 от 13.09.05).