У пациентов старческого возраста с органной недостаточностью цель лечения паллиативная.
Пациентам с верифицированным ХЛЛ/ЛМЛ моложе 65 лет без значимой коморбидности (физически активным, без тяжелых сопутствующих заболеваний, с нормальной функцией почек) без делеции 17p или мутации TP53 в качестве 1-й линии лечения рекомендуется для достижения ремиссии проведение иммунохимиотерапии по схеме FCR: (Ритуксимаб** – 1 цикл: 375 мг/м2 в/в кап., день 1, последующие циклы: 500 мг/м2 в/в кап. или 1400 мг п/к, день 1; #Флударабин** – 25 мг/м2 в/в кап., дни 1–3; #Циклофосфамид** – 250 мг/м2 в/в кап., дни 1–3). (схемы режимов лечения см. в приложении А3.3) [23,24].
Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 2).
Комментарии: стандартом терапии 1-й линии у молодых пациентов c хорошим соматическим статусом (кроме пациентов с del(17p) и/или мутацией TP53) является режим FCR (флударабин**, циклофосфамид**, ритуксимаб**). Обновленные в 2016 г. результаты исследования CLL8 показали, что в группе FCR число выживших при медиане наблюдения, равной 5,9 года, составило 78,7 % по сравнению с 66,9 % в группе FC (ОР 0,68, 95 % доверительный интервал (ДИ) 0,535−0,858, p = 0,001). Медиана ВБП у пациентов с мутациями генов IGHV, получавших лечение по схеме FCR, не достигнута [24]. При этом режим FCR ассоциируется с высокой частотой развития нежелательных явлений, особенно цитопении и инфекционных осложнений. Лейкопения и нейтропения 3–4-й степени тяжести согласно общим критериям токсичности (СТС) наблюдались у 24 и 34 % пациентов, получавших FCR, у 25 % зафиксировано развитие инфекций 3–4-й степени тяжести.
Пациентам с верифицированным ХЛЛ/ЛМЛ моложе 65–70 лет без значимой коморбидности (физически активным, без тяжелых сопутствующих заболеваний, с нормальной функцией почек) без делеции 17p или мутации TP53, у которых не может быть проведен режим FCR (схемы режимов лечения см. в приложении А3.3), в качестве 1-й линии рекомендуется проведение иммунохимиотерапии по схеме RB (ритуксимаб** – 1 цикл: 375 мг/м2 в/в кап., день 1, последующие циклы: 500 мг/м2 в/в кап. или 1400 мг п/к, день 1; #бендамустин** – 90 мг/м2 в/в кап., дни 1, 2) для достижения ремиссии (схемы режимов лечения см. в приложении А3.3) [25,26].
Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 2).
Комментарии: при невозможности проведения режима FCR альтернативным вариантом 1-й линии терапии может быть комбинация бендамустина** и ритуксимаба** (BR). В исследовании CLL10 показано, что режим BR менее токсичен по сравнению с режимом FCR, хотя и менее эффективен. Частота общего ответа в обеих группах составила 95–96 %. Медиана ВБП также оказалась больше в группе FCR (55,2 мес. против 41,7 мес., ОР 1,643, 95 % ДИ 1,308–2,064, p = 0,0003). Нейтропения и инфекционные осложнения 3–4-й степени тяжести по СТС значительно чаще регистрировались в группе FCR (87,7 % против 67,8 %, р < 0,001 и 39,8 % против 25,4 %, р = 0,001), особенно у пациентов старше 65 лет (48,4 % против 26,8 %, p = 0,001). По частоте развития анемии и тромбоцитопении, а также случаев смерти, связанной с лечением, группы статистически значимо не различались (3,9 % против 2,1 %). В исследовании CLL10 показано, что эффективность режимов BR и FCR у пациентов старше 65 лет сопоставима [26]. В многоцентровом российском исследовании показано, что режим BR разумно безопасен и высокоэффективен в терапии 1-й линии у пациентов с ХЛЛ при назначении #бендамустина** в дозе 90 мг/м2 в комбинации с ритуксимабом** в дозе 375 мг/м2 в 1-м цикле и 500 мг/м2 во 2–6-м циклах.
Пациентам с верифицированным ХЛЛ/ЛМЛ моложе 65–70 лет без значимой коморбидности без мутаций генов IGHV при наличии возможности в качестве одной из опций 1-й линии терапии может быть рекомендована для достижения ремиссии терапия ибрутинибом** в монорежиме в дозе 420 мг/сут (3 капсулы) внутрь 1 раз в день до прогрессирования или развития непереносимой токсичности или в комбинации с ритуксимабом** (ибрутиниб** – 420 мг/сут (3 капсулы) внутрь 1 раз в день, ежедневно; #ритуксимаб** – 50 мг/м2 в/в кап., день 1 цикла 2; 375 мг/м2 в/в кап., день 2 цикла 2; 500 мг/м2 в/в кап. или 1400 мг п/к, день 1 циклов 3–7, лечение возобновляется на 29-й день, всего 7 циклов) (схемы режимов лечения см. в приложении А3.3) [27,28].
Пациентам с верифицированным ХЛЛ/ЛМЛ старше 65–70 лет и пациентам с тяжелыми сопутствующими заболеваниями или угнетением почечной функции без делеции 17p или мутации TP53 рекомендуется для достижения ремиссии проведение 1-й линии терапии по одной из следующих схем в зависимости от предпочтений и опыта медицинского центра и лечащего врача (схемы режимов лечения см. в приложении А3.3):
Хлорамбуцил** 0,5 мг/кг внутрь, дни 1, 15 + обинутузумаб** 1000 мг в/в, день 1 (100 мг в течение 4 часов), 2 (900 мг), 8, 15 (цикл 1), день 1 (циклы 2–6). Лечение возобновляется на 29-й день [31].
#Бендамустин** 90 мг/м2 в/в кап., дни 1, 2 ± ритуксимаб** 1 цикл: 375 мг/м2 в/в кап., день 1, последующие циклы: 500 мг/м2 в/в кап. или 1400 мг п/к, день 1. Лечение возобновляется на 29-й день [25,26,32].
Ибрутиниб** 420 мг/сут (3 капсулы) внутрь 1 раз в день, ежедневно ± ритуксимаб** 50 мг/м2 в/в кап., день 1 цикла 2; 375 мг/м2 в/в кап., день 2 цикла 2; 500 мг/м2 в/в кап. или 1400 мг п/к, день 1 циклов 3–7, лечение возобновляется на 29-й день [33–35].
Режим FCR-Lite (ритуксимаб** – 1 цикл: 375 мг/м2 в/в кап., день 1, последующие циклы: 500 мг/м2 в/в кап. или 1400 мг п/к, день 1; флударабин** – 20 мг/м2 внутрь, дни 1–3; циклофосфамид** – 150 мг/м2 внутрь, дни 1–3. Лечение возобновляется на 29-й день) [36].
Хлорамбуцил** 10 мг/м2 внутрь, дни 1–7 + ритуксимаб** 1 цикл: 375 мг/м2 в/в кап., день 1, последующие циклы: 500 мг/м2 в/в кап. или 1400 мг п/к, день 1. Лечение возобновляется на 29-й день [37,38].
#Венетоклакс 20 мг/сут, дни 22–28 цикла 1; 50 мг/сут дни 1–7 цикла 2; 100 мг/сут дни 8–14 цикла 2; 200 мг/сут дни 15–21 цикла 2; 400 мг/сут дни 22–28 цикла 2, далее 400 мг/сут в течение 12 мес + обинутузумаб** 100 мг, день 1 цикла 1; 900 мг день 2 цикла 1; 1000 мг день 8 цикла 1; 1000 мг день 15 цикла 1; 1000 мг день 1 цикла 2; 1000 мг день 1 циклов 3–6 [39].
Венетоклакс в режиме монотерапии 20 мг/сут (нед. 1), 50 мг/сут (нед. 2), 100 мг/сут (нед. 3), 200 мг/сут (нед. 4), 400 мг/сут (нед. 5 и далее), до прогрессирования или развития непереносимой токсичности – пациентам, которым лечение ибрутинибом** не может быть назначено [40].
Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 3).
Комментарии: у пожилых пациентов могут применяться менее интенсивные режимы иммунохимиотерапии, терапия таргетными препаратами.
В исследовании MABLE сопоставлены режимы BR и Clb-R у пожилых пациентов и показана более высокая частота полных ремиссий в группе BR, а также увеличение ВБП (39,6 мес. против 29,9 мес. соответственно, p = 0,003) [32]. По данным российского рандомизированного исследования, применение режима FCR-Lite позволило увеличить медиану ВБП пожилых пациентов с ХЛЛ до 37,1 мес. (по сравнению с 26 мес. при применении режима Clb-R) [36].
В исследовании немецкой группы по изучению ХЛЛ CLL11 сравнивались монотерапия хлорамбуцилом** (Clb), терапия комбинацией хлорамбуцила** с ритуксимабом** (R-Clb) и комбинацией хлорамбуцила** с обинутузумабом** (G-Clb) [31]. Наибольшая частота общего ответа (77,3 %) и полных ремиссий (22,3 %) наблюдалась в группе G-Clb. Режим G-Clb позволяет добиться эрадикации МОБ в периферической крови и костном мозге у 37,6 и 19,5 % пациентов соответственно. Обинутузумаб в сочетании с хлорамбуцилом** позволяет увеличить ВБП до 26,7 мес. (р < 0,0001 в сравнении с терапией R-Clb и хлорамбуцилом**). Инфузии обинутузумаба** следует проводить при наличии доступа к средствам экстренной медицинской помощи с адекватным мониторингом. У пациентов с большой массой опухоли оправданна предфаза в виде 1–2 курсов монотерапии хлорамбуцилом**, направленной на уменьшение массы опухоли. Адекватная профилактика инфузионных реакций (премедикация антигистаминными препаратами и в/в введением дексаметазона**, введение 1-й дозы в 2 этапа, профилактический отказ от антигипертензивных препаратов) позволяет справляться с инфузионными реакциями. В большинстве случаев они возникают только при 1-й инфузии обинутузумаба**, так как гиперлимфоцитоз обычно полностью разрешается за 1 нед.
Уровень убедительности рекомендаций – A (уровень достоверности доказательств – 2).
Комментарии: в исследовании E1912 пациенты моложе 70 лет без делеции 17p рандомизировались на 2 группы: получавшие ибрутиниб** в комбинации с ритуксимабом** и проходившие терапию в режиме FCR. В исследование было включено 529 пациентов. Комбинация ибрутиниба** и ритуксимаба** значительно превзошла FCR по эффективности и безопасности. Наблюдалось значительное улучшение как ВБП (ОР 0,352; 95 % ДИ 0,223–0,558; p < 0,0001), так и ОВ (ОР 0,168; 95 % ДИ 0,053–0,538; p = 0,0003). Режим FCR чаще вызывал нейтропению 3–4-й степени (44 % против 23 %; p < 0,0001), а также инфекционные осложнения (17,7 % против 7,1 %; p < 0,0001) [27]. Наиболее существенное превосходство в уровне ВБП и ОВ получено у пациентов без мутаций генов IGHV (ОР 0,262; 95 % ДИ 0,137–0,498; p < 0,0001). На основании полученных данных ибрутиниб** в настоящее время рекомендуется National Comprehensive Cancer Network как терапия 1-й линии у первичных пациентов ХЛЛ без мутаций генов IGHV [29]. У пациентов с мутациями генов IGHV FCR вызывает длительные ремиссии. В этой группе пациентов ибрутиниб** не имеет значительного преимущества.
Пациентам, получающим ритуксимаб** в 1-й линии лечения ХЛЛ/ЛМЛ, при сложности осуществления венозного доступа начиная со 2-й дозы может быть рекомендовано применение подкожной формы ритуксимаба** в фиксированной дозе 1600 мг (схемы режимов лечения см. в приложении А3.3) [30].
Уровень убедительности рекомендаций – A (уровень достоверности доказательств – 2).
Пациентам с верифицированным ХЛЛ/ЛМ из группы высокого риска (с del(17p) и/или мутацией TP53) для достижения ремиссии при наличии возможности рекомендована терапия ибрутинибом** до прогрессирования или развития непереносимой токсичности. Ибрутиниб** может применяться как в монорежиме, так и в комбинации с иммунохимиопрепаратами (бендамустин**, ритуксимаб**) (схемы режимов лечения см. в приложении А3.3) [33,44].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 3).
Пациентам с верифицированным ХЛЛ/ЛМЛ из группы высокого риска (с del(17p) и/или мутацией TP53) при наличии возможности рекомендована терапия комбинацией венетоклакса 20 мг/сут, дни 22–28 цикла 1; 50 мг/сут дни 1–7 цикла 2; 100 мг/сут дни 8–14 цикла 2; 200 мг/сут дни 15–21 цикла 2; 400 мг/сут дни 22–28 цикла 2, далее 400 мг/сут в течение 12 мес. и обинутузумаба** 100 мг, день 1 цикла 1; 900 мг день 2 цикла 1; 1000 мг день 8 цикла 1; 1000 мг день 15 цикла 1; 1000 мг день 1 цикла 2; 1000 мг день 1 циклов 3–6. фиксированной продолжительностью 12 мес. (схемы режимов лечения см. в приложении А3.3) [39].
Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – 2).
Молодым пациентам с верифицированным ХЛЛ/ЛМЛ без значимой коморбидности из группы высокого риска (с del(17p) и/или мутацией TP53) после терапии ибрутинибом** и при достижении объективного ответа в 1-й линии рекомендовано рассмотреть возможность проведения трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток в качестве консолидации [45,46].
Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 3).
Комментарии: оптимальным сроком проведения трансплантации следует считать 2-й год терапии ибрутинибом**.
Пациентам с верифицированным ХЛЛ/ЛМЛ из группы высокого риска (с del(17p) и/или мутацией TP53), которым лечение ибрутинибом** не может быть назначено, при наличии возможности рекомендуется назначение венетоклакса в режиме монотерапии (схемы режимов лечения см. в приложении А3.3) [47].
Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 3).
Выбор терапии при рецидивах ХЛЛ зависит от следующих факторов:
терапия 1-й линии;
время наступления рецидива;
клиническая картина рецидива.
В терапии рецидива, как и в терапии 1-й линии, принципиальное значение имеет определение делеции 17p и мутации TP53. Утрата функции TP53 в рецидиве наблюдается у 20 % пациентов. При выявлении утраты TP53, как и в 1-й линии терапии, наиболее оправданным является назначение ибрутиниба**, если он не применялся ранее.
Пациентам с поздним рецидивом ХЛЛ/ЛМЛ после иммунохимиотерапии (>24 мес. после последней терапии) при отсутствии делеции 17p и мутации TP53 рекомендуется один из следующих вариантов лечения (схемы режимов лечения см. в приложении А3.3):
Повтор иммунохимиотерапии 1-й линии [48].
Альтернативный режим иммунохимиотерапии [48,49].
Ибрутиниб** 420 мг/сут (3 капсулы) внутрь 1 раз в день ежедневно в течение всего курса и далее (после завершения циклов BR) – до прогрессирования или развития неприемлемой токсичности ± BR (#бендамустин** – 90 мг/м2 в/в кап., дни 2–3 цикла 1; дни 1, 2 циклов 2–6; ритуксимаб** – 375 мг/м2 в/в кап., день 1 цикла 1; 500 мг/м2 в/в кап. или 1400 мг п/к, день 1 циклов 2–6. Лечение возобновляется на 29-й день., всего 6 циклов) [50–53].
Комбинация венетоклакса 20 мг/сут (нед. 1), 50 мг/сут (нед. 2), 100 мг/сут (нед. 3), 200 мг/сут (нед. 4), 400 мг/сут (нед. 5 и далее), прием в течение 24 мес. начиная с 1-го дня 1-го цикла лечения ритуксимабом** и ритуксимаба** 375 мг/м2 в/в кап. через 1 нед. после достижения дозы венетоклакса 400 мг/сут, далее – 500 мг/м2 в/в кап. или 1400 мг п/к ежемесячно, всего 6 введений [54].