Пациентам с верифицированным ХЛЛ/ЛМ из группы высокого риска (с del(17p) и/или мутацией TP53) для достижения ремиссии при наличии возможности рекомендована терапия ибрутинибом** до прогрессирования или развития непереносимой токсичности. Ибрутиниб** может применяться как в монорежиме, так и в комбинации с иммунохимиопрепаратами (бендамустин**, ритуксимаб**) (схемы режимов лечения см. в приложении А3.3) [33,44].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 3).
Пациентам с верифицированным ХЛЛ/ЛМЛ из группы высокого риска (с del(17p) и/или мутацией TP53) при наличии возможности рекомендована терапия комбинацией венетоклакса 20 мг/сут, дни 22–28 цикла 1; 50 мг/сут дни 1–7 цикла 2; 100 мг/сут дни 8–14 цикла 2; 200 мг/сут дни 15–21 цикла 2; 400 мг/сут дни 22–28 цикла 2, далее 400 мг/сут в течение 12 мес. и обинутузумаба** 100 мг, день 1 цикла 1; 900 мг день 2 цикла 1; 1000 мг день 8 цикла 1; 1000 мг день 15 цикла 1; 1000 мг день 1 цикла 2; 1000 мг день 1 циклов 3–6. фиксированной продолжительностью 12 мес. (схемы режимов лечения см. в приложении А3.3) [39].
Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – 2).
Молодым пациентам с верифицированным ХЛЛ/ЛМЛ без значимой коморбидности из группы высокого риска (с del(17p) и/или мутацией TP53) после терапии ибрутинибом** и при достижении объективного ответа в 1-й линии рекомендовано рассмотреть возможность проведения трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток в качестве консолидации [45,46].
Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 3).
Комментарии: оптимальным сроком проведения трансплантации следует считать 2-й год терапии ибрутинибом**.
Пациентам с верифицированным ХЛЛ/ЛМЛ из группы высокого риска (с del(17p) и/или мутацией TP53), которым лечение ибрутинибом** не может быть назначено, при наличии возможности рекомендуется назначение венетоклакса в режиме монотерапии (схемы режимов лечения см. в приложении А3.3) [47].
Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 3).
Выбор терапии при рецидивах ХЛЛ зависит от следующих факторов:
терапия 1-й линии;
время наступления рецидива;
клиническая картина рецидива.
В терапии рецидива, как и в терапии 1-й линии, принципиальное значение имеет определение делеции 17p и мутации TP53. Утрата функции TP53 в рецидиве наблюдается у 20 % пациентов. При выявлении утраты TP53, как и в 1-й линии терапии, наиболее оправданным является назначение ибрутиниба**, если он не применялся ранее.
Пациентам с поздним рецидивом ХЛЛ/ЛМЛ после иммунохимиотерапии (>24 мес. после последней терапии) при отсутствии делеции 17p и мутации TP53 рекомендуется один из следующих вариантов лечения (схемы режимов лечения см. в приложении А3.3):
Повтор иммунохимиотерапии 1-й линии [48].
Альтернативный режим иммунохимиотерапии [48,49].
Ибрутиниб** 420 мг/сут (3 капсулы) внутрь 1 раз в день ежедневно в течение всего курса и далее (после завершения циклов BR) – до прогрессирования или развития неприемлемой токсичности ± BR (#бендамустин** – 90 мг/м2 в/в кап., дни 2–3 цикла 1; дни 1, 2 циклов 2–6; ритуксимаб** – 375 мг/м2 в/в кап., день 1 цикла 1; 500 мг/м2 в/в кап. или 1400 мг п/к, день 1 циклов 2–6. Лечение возобновляется на 29-й день., всего 6 циклов) [50–53].
Комбинация венетоклакса 20 мг/сут (нед. 1), 50 мг/сут (нед. 2), 100 мг/сут (нед. 3), 200 мг/сут (нед. 4), 400 мг/сут (нед. 5 и далее), прием в течение 24 мес. начиная с 1-го дня 1-го цикла лечения ритуксимабом** и ритуксимаба** 375 мг/м2 в/в кап. через 1 нед. после достижения дозы венетоклакса 400 мг/сут, далее – 500 мг/м2 в/в кап. или 1400 мг п/к ежемесячно, всего 6 введений [54].
Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 2).
Комментарии: у пациентов с поздним рецидивом выбор терапии зависит от вида, результатов и переносимости последней терапии, общего состояния и коморбидности пациента, а также предпочтений и возможностей клиники. Повторные флударабин-содержащие курсы возможны при условии, что при проведении этой терапии в качестве 1-й линии не наблюдались явления значительной токсичности – тяжелые затяжные цитопении, повлекшие за собой многомесячные перерывы в лечении, развитие тяжелых инфекционных осложнений. В качестве терапии 2-й линии можно использовать ту же схему. Если ранее лечение проводилось по программе FC, в качестве 2-й линии может применяться FCR. У пациентов с цитопениями может быть эффективен режим R-HDMP (ритуксимаб** в сочетании с высокими дозами кортикостероидов для системного использования) [55]. В исследованиях II фазы получены убедительные данные об эффективности режима BR (бендамустин** + ритуксимаб**). У пациентов, ранее получавших хлорамбуцил, может быть эффективна терапия бендамустином**, режимы BR и FCR-Lite. Результаты 3 исследований свидетельствуют о высокой эффективности ибрутиниба** в терапии рецидивов ХЛЛ [50–53]. Эффективность монотерапии ибрутинибом** у пациентов с рецидивами составляет более 90 %. Другой эффективной схемой лечения рецидивов является комбинация венетоклакса с ритуксимабом**: в исследовании MURANO ВБП после лечения комбинацией венетоклакса с ритуксимабом** составила 84,9 % (в сравнении с 36,3 % при лечении комбинацией бендамустина** и ритуксимаба**) [54]. ВБП была значительно выше во всех клинических и биологических подгруппах пациентов.
Пациентам с ранним (<24 мес. после последней терапии) рецидивом ХЛЛ/ЛМЛ, ранее не получавших ибрутиниб**, вне зависимости от наличия делеции 17p или мутации TP53 по возможности рекомендована монотерапия ибрутинибом** в соответствии с зарегистрированной инструкцией [50,51].
Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 2).
Пациентам с ранним (<24 мес. после последней терапии) рецидивом ХЛЛ/ЛМЛ, ранее не получавших ибрутиниб**, вне зависимости от наличия делеции 17p или мутации TP53 в качестве альтернативы ибрутинибу** может быть рекомендована комбинация венетоклакса 20 мг/сут (нед. 1), 50 мг/сут (нед. 2), 100 мг/сут (нед. 3), 200 мг/сут (нед. 4), 400 мг/сут (нед. 5 и далее), прием в течение 24 мес. начиная с 1-го дня 1-го цикла лечения ритуксимабом** и ритуксимаба** 375 мг/м2 в/в кап. через 1 нед. после достижения дозы венетоклакса 400 мг/сут, далее – 500 мг/м2 в/в кап. или 1400 мг п/к ежемесячно, всего 6 введений для применения фиксированным курсом длительностью 24 мес. (схемы режимов лечения см. в приложении А3.3) [54].
Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – 2).
Пациентам с ранним (<24 мес. после последней терапии) рецидивом ХЛЛ/ЛМЛ, имеющих противопоказания к назначению ибрутиниба**, вне зависимости от наличия делеции 17p или мутации TP53 по возможности рекомендована комбинация венетоклакса 20 мг/сут (нед. 1), 50 мг/сут (нед. 2), 100 мг/сут (нед. 3), 200 мг/сут (нед. 4), 400 мг/сут (нед. 5 и далее), прием в течение 24 мес. начиная с 1-го дня 1-го цикла лечения ритуксимабом** и ритуксимаба** 375 мг/м2 в/в кап. через 1 нед. после достижения дозы венетоклакса 400 мг/сут, далее – 500 мг/м2 в/в кап. или 1400 мг п/к ежемесячно, всего 6 введений (схемы режимов лечения см. в приложении А3.3) [54].
Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 2).
Пациентам с ХЛЛ/ЛМЛ моложе 65 лет без значимой коморбидности, которые в связи с ранним рецидивом или в связи с выявлением при рецидиве делеции 17p и/или мутации TP53 получали ибрутиниб** или комбинацию венетоклакса с ритуксимабом**, при достижении объективного ответа на терапию рецидива рекомендуется рассмотреть возможность аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток в качестве консолидации [45,46].
Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 3).
Пациентам с ХЛЛ/ЛМЛ, у которых наблюдался рецидив во время приема ибрутиниба**, при наличии возможности рекомендуется комбинация венетоклакса и ритуксимаба** (схемы режимов лечения см. в приложении А3.3) [47,54].
Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 3).
Пациентам, получающим ритуксимаб** по поводу рецидива либо рефрактерного течения ХЛЛ/ЛМЛ, при сложности осуществления венозного доступа начиная со 2-й дозы может быть рекомендовано применение подкожной формы ритуксимаба** в фиксированной дозе 1600 мг (схемы режимов лечения см. в приложении А3.3) [30].
Уровень убедительности рекомендаций – A (уровень достоверности доказательств – 2).
Пациентам с ранним рецидивом (<24 мес. после последней терапии либо во время приема ибрутиниба**) либо рефрактерным течением ХЛЛ/ЛМЛ вне зависимости от наличия делеции 17p или мутации TP53, если отсутствует возможность проведения терапии ибрутинибом** или венетоклаксом, рекомендуется консультация в федеральном центре с рассмотрением возможности проведения современной терапии в федеральном центре, или участия пациента в клиническом исследовании, или, в крайнем случае, иммунохимиотерапии в альтернативном режиме [16,29].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).
Всем пациентам с ХЛЛ/ЛМЛ рекомендуется оценка терапии по критериям IWCLL 2018 (см. раздел 7.3 данных рекомендаций) при терапии ограниченной длительности (не менее чем через 2 мес. после ее окончания), при непрерывной или поддерживающей терапии (не менее чем через 2 мес. после достижения максимального ответа) [12].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарии: максимальный ответ определяется как ответ, который не становится лучше в течение последних 2 мес. терапии. Ингибиторы сигнального пути В-клеточного рецептора вызывают перераспределительный лимфоцитоз. Персистирующий лимфоцитоз при терапии ибрутинибом** не является признаком рефрактерности. Это состояние обозначается как частичный ответ с лимфоцитозом. Срок нормализации уровня лимфоцитов варьирует в разных исследованиях от 4 до 12 мес.; однако при применении ибрутиниба** лимфоцитоз может персистировать в течение 12 мес. и более, что не влияет на прогноз. У ряда пациентов уровень лимфоцитов никогда не возвращается к норме.
Пациентам с ХЛЛ/ЛМЛ при возникновении острого или хронического болевого синдрома рекомендуется провести диагностику причины болевого синдрома и последующую патогенетическую или сипмтоматическую терапию болевого синдрома в соответствии с существующими профильными рекомендациями [60,61].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)
Всем пациентам с ХЛЛ/ЛМЛ на всех этапах терапии заболевания, а также после завершения лекарственного лечения рекомендуется комплексная реабилитация, а также при необходимости поддерживающая терапия для улучшения результатов лечения и качества жизни пациента [62].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарии: специальных методов реабилитации при ХЛЛ/ЛМЛ не существует. Реабилитация пациентов с ХЛЛ должна носить комплексный характер, охватывая не только медицинские, но и социально-психологические аспекты адаптации пациента к нормальной жизни. Такая реабилитация требует, кроме медицинской помощи, обязательного участия социальных работников и психологов. Программы реабилитации разрабатываются индивидуально в зависимости от выявленных осложнений лекарственного лечения, сопутствующей патологии, социальных и психологических проблем.
Реабилитация при возникновении осложнений заболевания и лечения проводится в рамках соответствующих нозологий.
Поддерживающая терапия при необходимости проводится по месту жительства под наблюдением врача-гематолога или врача-онколога. Врач-гематолог или врач-онколог по месту жительства руководствуется рекомендациями, которые даны специалистами учреждения, проводившего лечение.
Методов профилактики ХЛЛ/ЛМЛ в настоящее время не существует, поскольку неизвестен этиологический фактор или факторы, ведущие к развитию заболевания.
Всем пациентам с ХЛЛ/ЛМЛ на протяжении всей жизни пациента (как в период лечения, так и вне его) рекомендуется диспансерное наблюдение у гематолога [12,16].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарии: частота наблюдения пациентов с ХЛЛ/ЛМЛ после завершения лечения законодательно не регламентирована. В течение 1-го года после завершения лечения пациент должен наблюдаться у гематолога не реже 1 раза в 3 мес. Далее частота наблюдения устанавливается гематологом индивидуально в зависимости от общего состояния и самочувствия пациента, осложнений проведенной терапии, достигнутого ответа на терапию, но не должна составлять менее 1 раза в год.
При диспансерном наблюдении кроме осмотра пациента и сбора анамнеза необходимо выполнять общий анализ крови с исследованием лейкоцитарной формулы, а также, если заболевание сопровождалось лимфаденопатией, инструментальное исследование периферических лимфатических узлов (УЗИ или КТ). Остальные методы обследования могут применяться по усмотрению гематолога.
Пациентам c ХЛЛ/ЛМЛ на любом этапе лечения, у которых выявлен уровень иммуноглобулина G <5 г/л и отмечаются рецидивирующие бактериальные инфекции, рекомендовано при наличии возможности проведение постоянной заместительной терапии внутривенным иммуноглобулином для снижения риска инфекционных осложнений [56].
Уровень убедительности рекомендаций – A (уровень достоверности доказательств – 1).
Комментарии: инфекции являются главной причиной смерти у 10–15 % пациентов с ХЛЛ. В нескольких рандомизированных исследованиях показано, что постоянная заместительная терапия внутривенным иммуноглобулином эффективно снижает частоту бактериальных инфекций. Эффект наиболее значим в подгруппе пациентов с гипогаммаглобулинемией и рецидивирующими инфекциями, поэтому заместительная терапия в настоящее время рекомендуется только этой категории пациентов.
Внутривенный иммуноглобулин назначается в виде разовых инъекций в дозе 200–400 мг/кг 1 раз в месяц в течение года. Цель терапии состоит в поддержании уровня IgG на уровне >5 г/л. При подборе дозы и кратности введений ориентируются на пиковую и минимальную концентрацию IgG. Контроль пиковой концентрации IgG осуществляют не ранее чем через сутки после 1-го внутривенного введения иммуноглобулина. Минимальную концентрацию определяют непосредственно перед следующим введением иммуноглобулина. Минимальная концентрация IgG должна составлять >5 г/л. Повторные определения минимальной концентрации проводят 1 раз в 3–6 мес. Постоянную заместительную терапию иммуноглобулином завершают при отсутствии тяжелых бактериальных инфекций в течение года.
Всем пациентам с ХЛЛ/ЛМЛ после установления диагноза рекомендуется при отсутствии противопоказаний проведение вакцинации [57–59]:
сезонная вакцинация вакциной для профилактики гриппа (только после восстановления уровня В-лимфоцитов, т. е. через 9 мес. после терапии моноклональными антителами к CD20);
двухкратная вакцинация вакциной для профилактики пневмококковой инфекции при отсутствии противопоказаний.
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).
Комментарии: пневмококковая иммунизация осуществляется двукратно. Сначала вводится вакцина для профилактики пневмококковой инфекции, содержащая 13 пневмококковых антигенов. Через 2 мес. осуществляют введение пневмококковой полисахаридной вакцины, содержащей 23 пневмококковых антигена. Пневмококковая ревакцинация проводится 1 раз в 5 лет.
Применение вакцин против инкапсулированных организмов, таких как Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae и Neisseria meningitidis, рекомендовано во многих странах пациентам с ХЛЛ до химиотерапии (не менее чем за 2 нед.) или после восстановления иммунной системы после терапии (не ранее чем через 3 мес). Это особенно важно для пациентов с функциональной аспленией или для тех, у кого планируется спленэктомия. Методика последовательной двукратной вакцинации сформировалась эмпирически на основании того, что ответ на 23-валентную вакцину слабее, чем на 13-валентную. С другой стороны, 23-валентная вакцина позволяет расширить иммунный ответ и усилить его.