пример, гистамин служит как медиатором, так и гормоном. Аналогично ведут себя и адреналин, норадреналин, серотонин.
Все группы перечисленных соединений объединяет то, что они являются информационными молекулами, воздействующими на клетку извне, то есть служат первичными посредниками между клеткой-мишенью и организмом. Действие их обеспечивается наличием на клетках-мишенях специфических рецепторов белковой природы, локализованных либо в мембране (мембранный тип рецепции), либо в цитоплазме и ядре (ядерный тип рецепции). Образование гормон-рецепторного комплекса приводит к каскадной активации механизмов, что сопровождается либо изменением активности имеющихся в клетке ферментов и/или проницаемости мембраны для ряда соединений (быстрый эффект), либо изменением содержания тех или иных ферментов (медленный эффект).
Химическая природа биологически активных соединений регуляторного типа (гормонов, медиаторов, цитокинов) различна: это могут быть пептиды и белки; производные аминокислот, стероидные и жирнокислотные производные.
Функциональная активность клеток, выражающаяся в интенсивности процессов биосинтеза и секреции информационных соединений, может значительно варьировать при различных состояниях данного организма. Она находится в зависимости от возраста, пола, времени дня, сезона, внешних и внутренних влияний на организм, передающихся через специальные системы.
Оценка функционального состояния желез внутренней секреции – одна из важнейших задач теоретической и практической эндокринологии, в частности, клинической. Это определяется особой важностью систем регуляции для поддержания гомеостаза, а значит и нормального функционирования организма. Один из наиболее распространенных способов количественной оценки секреторной активности эндокринных желез у человека – определение концентрации гормонов в периферической крови. Этот способ оценки непрямой, так как отражает не только работу желез, но и степень связывания гормонов с белками крови, интенсивность гормонального метаболизма и экскреции. Кроме того, метод не учитывает регулирующего воздействия на эндокринные железы со стороны нервной системы (гипота- ламус-гипофизарная регуляция) и регуляцию по механизму обратной связи ( ингибирующее действие избытка гормонов на собственную секрецию). Наряду с определением концентрации гормонов в крови в состоянии покоя существенное значение имеет измерение функциональных резервов железы, проводимое с применением функциональных проб. Так, для изучения функциональных резервов коры надпочечников проводят пробу с введением АКТГ, инсулярного аппарата – с введением глюкозы и п.т.
Среди методов определения содержания гормонов в крови (биологических, флуориметрических, радиоизотопных) наибольшее внимание при-
141
влекают методы сатурационного или конкурентного белковосвязывающего анализа. В основе этих методов лежит вытеснение определяемым эндогенным гормоном меченного тритием (Н3) или радиоактивным йодом (I125) того же гормона из комплекса со специфическим связывающим его белком (иммунным, транспортным, рецепторным). Чем больше эндогенного гормона содержится в исследуемой пробе плазмы, тем большее количество метки он вытеняет из комплекса с белком. Методы сатурационного анализа, и особенно радио-иммунологические методы, в которых применяются в качестве связывающих белков антитела к гормону, обладают высокими специфичностью и чувствительностью.
Другой достаточно адекватный, хотя также непрямой способ количественной оценки секреторной активности эндокринных желез, – измерение суточной экскреции с мочой гормонов или их специфических метаболитов. В случае нормальной работы печени и почек величины экскреции гормональных соединений могут пропорционально отражать интенсивность секреторных процессов в соответствующих железах.
Гормоны циркулируют в крови в нескольких физико-химических формах: в свободном виде, в форме комплексов со специфическими белками плазмы, в форме неспецифических комплексов с плазменными белками, в форме комплексов с клетками крови. Все формы находятся в динамическом равновесии друг с другом, причем в состоянии покоя это равновесие сдвинуто в сторону комплексов со специфическими транспортными белками. Концентрация этой формы составляет 80% от суммарной концентрации данного гормона в крови. Комплексование гормонов с белками представляет собой спонтанный, обратимый и неферментативный процесс. К специфическим белкам, транспортирующим гормоны, относят транскортин, эстроген- и тестостерон-связывающие глобулины, тироксинсвязывающие глобулины и преальбумины. Неспецифически связывают гормоны трансферрин, трипсин, сывороточный альбумин, α1-кислый гликопротеин. Эритроциты, лимфоциты и моноциты активно связывают катехоламины, глюкокортикоиды, инсулин, кальцитонин и другие гормоны.
Специфически связывающие протеины значительно тормозят метаболизм гормонов, увеличивают длительность их активного пребывания в крови и подавляют выведение гормонов из организма. Поэтому некоторые формы патологий эндокринных функций могут быть первично обусловлены нарушениями в связывании гормонов специфическими транспортными белками. Гиперкортицизм – избыток свободных глюкокортикоидов – является следствием пониженной концентрации транскортина. Есть форма сахарного диабета, обусловленная избыточным связыванием инсулина с транспортным белком.
Большинство гормонов и их метаболитов удаляется из организма почти полностью через 48-72 часа, причем 80-90% попавшего в кровь гормона выводится уже в первые сутки. Исключение составляют тиреоидные гор-
142
моны, аккумулируемые в организме в течение ряда суток, главным образом в форме тироксина.
В поддержании физиологического уровня гормонов в крови участвует целый ряд механизмов гомеостаза, причем нередко с участием посредника в виде гормонов тех или иных желез. Наиболее общим является механизм регуляции, основанный на отрицательной обратной связи. В особенности это свойственно системе гипоталамус-гипофиз-железа-мишень. В данном случае секреция рилизинг-фактора гипоталамусом, приводящая к выделению тропного гормона аденогипофизом и стимуляцией им секреции гормона железой-мишенью, ингибируется избытком последнего. Кроме того, блокировать секрецию рилизинг-фактора может и избыток тропного гормона гипофиза (короткая петля обратной связи). В других случаях отрицательная обратная связь осуществляется с помощью отдельных метаболитов или субстратов, концентрация которых в плазме крови меняется при воздействии гормона на ткань-мишень. Например, увеличение концентрации глюкозы сопровождается повышением секреции инсулина за счет стимуляции этого процесса гипоталамусом, воспринимающим изменение концентрации глюкозы в крови. Сигнал устремляется к поджелудочной железе по нервным путям, поэтому уровень глюкозы быстро возвращается к норме, и секреция инсулина снижается. При некоторых патологических состояниях ответная реакция инсулина может быть избыточной, и это приводит к гипогликемии. Физиологическим ответом на это угрожающее состояние служит выброс катехоламинов (также по сигналу гипоталамуса), глюкагона, АКТГ, что повышает уровень глюкозы в крови.
Регуляция уровня гормонов может осуществляться и по механизму положительной обратной связи. Так, эстрогены и прогестерон способствуют выбросу лютеинизирующего гормона, стимулирующего овуляцию, формирование желтого тела и увеличивающего продукцию прогестерона желтым телом.
При нарушении механизмов регуляции, обусловленных прерыванием “нормальных” обратных связей, возникают эндокринные и метаболические заболевания.
Так как биологический эффект гормонов начинается с их связывания со специфическими рецепторами, то количество рецепторных молекул, экспрессированных на клетке-мишени, находится в динамическом постоянстве. Общее их число в отсутствии гормона обусловлено генетически и связано с природой клетки-мишени, скоростью экспрессии рецепторов и временем их обновления. Количество рецепторных молекул значительно снижается при формировании гормон-рецепторного комплекса, что делает данную клетку временно нечувствительной к повышающейся дозе сигнальной молекулы (лиганда) или агониста (соединение, схожее по химической природе с лигандом, способное активировать проведение сигнала, но обладающее меньшим сродством к рецептору). После терминации гормо-
143
нального цикла количество активных рецепторов к гормону у клеткимишени постепенно восстанавливается до прежнего уровня. В данном случае лиганды и их агонисты осуществляют понижающую регуляцию по отношению к собственным рецепторам. Некоторые гормоны (ангиотензин II, пролактин) осуществляют повышающую регуляцию своих рецепторов, ускоряя процесс их эксперессии и рециклизации.
В настоящее время установлено, что в основе многих форм эндокринных заболеваний лежит не нарушение функций эндокринных желез, а нарушение чувствительности клеток-мишеней к информационным молекулам. Первая группа заболеваний, связанных с этим нарушением, может быть отнесена к патологиям иммунной системы, так как в их основе лежит образование антител против рецепторов определенных гормонов. Некоторые формы таких патологических состояний обусловлены нарушением регуляции экспрессии, поломкой синтеза, дефектом рецепторного белка. Поломки также могут быть связаны с дефектом звеньев каскадного механизма реализации гормонального сигнала в клетке-мишени. Подобные заболевания получили названия “болезни рецепции”. Тщательное изучение и коррекция данных болезней – задача будущего. Пока можно привести лишь некоторые примеры обнаруженных и изученных на настоящий момент “болезней рецепции”.
Сюда относят болезнь Грейвса – гипертиреоидизм, связанный с фор-
мированием антител, стимулирующих рецептор тиреотропного гормона. Астма обусловлена выработкой антител, блокирующих связывание β-адренергических агентов с рецептором. Синдром тестикулярной феминизации – генетически обусловленное заболевание, проявляющееся в форме врожденного мужского псевдо-гермофродитизма (геном мужской, фенотип женский). Заболевание связано со снижением или полным отсутствием рецепторов к андрогенам (тестостерону) на клетках-мишенях. Нормальные семенники продуцируют нормальное количество андрогенов, но они не воспринимаются клетками-мишенями из-за отсутствия рецепторов. Производимые же в небольшом количестве эстрогены воспринимаются, так как рецепторы к ним имеются. Это приводит к формированию вторичных половых признаков женского фенотипа при наличии первичных половых признаков мужского.
Ожирение – сопряжено с инсулинрезистентностью инсулинзависимых клеток вследствие понижающей регуляции рецепторов к инсулину. Ведет также к развитию инсулиннезависимой формы сахарного диабета.
Изучение раковых заболеваний позволяет сделать вывод о значительных поломках рецепторного аппарата ряда клеток, претерпевающих трансформацию в злокачественные. При определенных формах гепатом, лимфоидных лейкозах, карциноме молочной железы наблюдается снижение экспрессии рецепторов ряда гормонов на клетках опухоли, а также на других клетках-мишенях.
144
Эндокринные заболевания могут быть также следствием гиперили гипосекреции гормонов по разным причинам, нарушения их транспорта, метаболизма, соотношения. На практике многие эндокринные заболевания диагностируются без прямого определения концентрации гормонов, по тем изменениям в обмене веществ, которые являются результатом нарушения гормонального статуса организма. Например, диагностика наличия сахарного диабета осуществляется на основе повышения уровня глюкозы в крови и патологического гликемического профиля (нагрузка глюкозой). Гипертиреоидизм – по увеличению показателя интенсивности основного обмена.
Гипоталамо-гипофизарные нарушения обмена веществ и других функций организма. В гипоталамических ядрах в области срединного возвышения в ответ на нервные или гуморальные воздействия секретируются и по специальной вене транспортируются в аденогипофиз биологически активные пептиды, получившие название рилизинг-факторы. В зависимости от действия (активирующее или ингибирующее секрецию аденогипофизарных гормонов) они делятся на либерины и статины. К ним относятся:
кортиколиберин регулирует секрецию АКТГ; тиролиберин – ТТГ; люли-
берин – лютеинизирующего гормона; фоллиберин – фолликулостимулирующего гормона; соматолиберин (статин) – соматотропина; пролакто-
либерин (статин) – пролактина; меланолиберин (статин) – меланоцито-
стимулирующего гормона.
В аденогипофизе образуются тропные гормоны, контролирующие функции некоторых желез внутренней секреции. Тиреотропный гормон (ТТГ) – гликопротеид, состоящий из двух субъединиц, активирует продукцию гормонов щитовидной железы за счет ускорения поглощения йода из крови клетками железы и включения его в тиреоглобулин; а также убыстряет протеолиз тиреоглобулина и высвобождение тиреоидных гормонов. Мишенью гормона являются еще и клетки жировой ткани, где происходит активация липолиза. Эффект тиреотропного гормона реализуется через мембранный тип рецепции и вторичный посредник – цАМФ. Угнетение секреции ТТГ вызывается избытком тиреодных гормонов по принципу отрицательной обратной связи и соматостатином, дофамином, катехоламинами. В норме концентрация ТТГ в плазме составляет 0,1-0,4 мЕ/л. Возрастает секреция ТТГ под действием тиролиберина, выделение которого тоже тормозят гормоны щитовидной железы. При первичном гипотиреозе продукция ТТГ увеличена, при гипертиреозе – снижена. Недостаточность ТТГ может привести к развитию вторичного гипотиреоза, но гипертиреоз вследствие ТТГ-секретирующей опухоли – явление редкое. Соматотропный гормон (СТГ) – полипептид, включающий 191 аминокислотный остаток. Действует обычно опосредованно через стимуляцию синтеза в печени инсулинподобного фактора роста-1 (ИФР-1), известного также под названием соматомедин-С. Секреция соматотропина регулируется сомато-
145