Материал: Кленова Н.А. Биохимия патологических состояний

рый оказывает меланоцит-стимулирующее действие. Повышение концентрации АКТГ возникает из-за отсутствия обратной отрицательной регуляции кортизолом. Надпочечниковая недостаточность обычно развивается постепенно, реже может возникнуть остро и требовать неотложной медицинской помощи. Надпочечниковый криз провоцируется стрессом, тяжелой инфекцией, травмой или операцией.

Кровоизлияние в надпочечники развивается как осложнение антикоагуляционной терапии и при менингококковой септицемии и может привести к острой надпочечниковой недостаточности.

Гиперфункция коры надпочечников, синдром Кушинга, является гипофизарнозависимой. Клинические проявления обусловлены в основном избытком кортизола, но и сам кортизол и его предшественники обладают некоторой минералокортикоидной активностью. Поэтому наблюдаются задержка натрия, гипертензия, гипокалеимический алкалоз. Следует подчеркнуть, что синтетические аналоги глюкокортикоидов не являются агонистами минералокортикоидов. В случае лекарственной формы синдрома Кушинга симптомы, связанные с избыточной минералокортикоидной активностью, не наблюдаются. Псевдосиндром Кушинга может возникать у алкоголиков и при тяжелой депрессии.

Синдром Конна – избыточная секреция альдостерона (альдостеронизм) обычно обусловлен аденомой надпочечников, диффузной гипертрофией клеток клубочковой зоны, вырабатывающих альдостерон. В редких случаях заболевание является наследственным (доминантно-аутосомный тип), при котором синтез альдостерона регулируется АКТГ. Основное клиническое проявление – гипокалиемия – следствие повышенного выведения калия почками и гипертензия, обусловленная задержкой натрия. Высокие концентрации альдостерона наблюдаются также у пациентов с повышенной активностью ренин-ангиотензиновой системы. Это вторичный альдостеронизм, который встречается гораздо чаще, чем первичный (синдром Конна). Он связан с застойной сердечной недостаточностью, циррозом печени, нефротическим синдромом, опухолями, секретирующими ре-

нин и др. Врожденная гиперплазия надпочечников (ВГН) охватывает це-

лую группу наследственных метаболических нарушений процессов биосинтеза стероидных гормонов коры надпочечников. Примерно 95% всех случаев ВГН обусловлены дефицитом 21-гидроксилазы. Большая часть из оставшихся 5% приходится на дефицит 11β-гидроксилазы. Недостаточность 21-гидроксилазы обычно неполная, и нормальный синтез кортизола поддерживается за счет увеличения секреции АКТГ. Это вызывает гиперплазию надпочечников, накапливающийся из-за недостатка фермента его субстрат - 17α-гидроксипрогестерон – превращается в андрогены, что у девочек сопровождается аменореей и бесплодием, а у мальчиков более ранним половым созреванием. При полном отсутствии фермента вскоре после рождения развивается угрожающее жизни состояние потери солей, так как

151

невозможно поддержание нормального гомеостаза при недостатке кортизола и альдостерона. Частичный дефицит 11β-гидроксилазы также более распространен, чем его полное отсутствие. Он характеризуется гипертензией, обусловленной накоплением 11-дезоксикортикостерона, субстрата 11β-гидроксилазы, обладающего достаточно выраженным альдостероновым эффектом (задержка солей). Наблюдаются также избыточная выработка андрогенов и с вышеописанными последствиями. Другие формы ВГН, например дефицит 17-гидроксилазы, 18-гидроксилазы (нарушение секреции только альдостерона) и стероидной 3β-гидроксидегидрогеназы, ∆5-изомеразы, встречаются очень редко. Последствия подобных дефицитов можно предположить из схемы синтеза стероидных гормонов в коре надпочечников (рис. 2.4).

Рис.2.4. Биосинтез надпочечниковых стероидных гормонов. Кортизол и андрогены синтезируются в ретикулярной (сетчатой)

и фасцикулярной (пучковой) зонах коры, альдостерон – в гломерулярной зоне (клубочковой) [10]

Заболевания мозгового слоя надпочечников. Основной патологией мозгового вещества надпочечников являются опухоли – феохромоцитомы. Опухоли секретируют катехоламины, становятся причиной гипертензии, приливов, потливости, тремора. При постановке диагноза важно исключить все другие болезни, при которых развиваются те же симптомы. Диагноз основывается на определении катехоламинов в плазме и моче. Заболевание встречается редко. В настоящее время не описаны симптомы, которые возникали бы при понижении функции мозговой ткани надпочечников.

152

Гормоны щитовидной железы. Щитовидная железа секретирует три гормона: тироксин, трийодтиронин (тиреоидные гормоны) и кальцитонин. Первые два являются йодированными производными тирозина, а кальцитонин – полипептид. Тироксин и трийодтиронин вырабатывается фолликулярными клетками, а кальцитонин С-клетками. Нарушения секреции йодированных производных тирозина встречаются довольно часто, тогда как кальцитонина – весьма редко. Тиреоидные гормоны действуют через ядерный тип рецепции и стимулируют экспрессию митохондриальных белков. Поэтому их основное влияние – усиление процессов дыхания, сильный катаболический эффект. Синтез и высвобождение тироксина ускоряются под воздействием тиреотропного гормона гипофиза. Тироксин действует на секрецию тиреотропного гормона по механизму обратной отрицательной связи, а также модулирует ответ гипофиза на тиреотропинрилизингфактор. Глюкокортикоиды, дофамин и соматотропин также подавляют секрецию ТТГ. Физиологическое значение этого явления неизвестно, но оно может стать причиной расстройства секреции гормонов щитовидной железы. Основным гормоном щитовидной железы является тироксин (тетрайодтиронин) (Т4). Трийодтиронина (Т3) вырабатывается в 10 раз меньше, хотя соотношение может возрастать при некоторых заболеваниях щитовидной железы. Активность же Т3 в 3-4 раза превышает активность Т4. Большая часть Т3 образуется в периферических тканях путем дейодирования Т4, процесс особенно активно протекает в клетках печени и почек. При дейодировании Т4 в другом положении йода образуется так называемый обратный Т3 (rT3), который не обладает физиологической активностью. Метаболизм Т4, таким образом, позволяет эффективно регулировать скорость катаболических процессов, то превращая его в более активную форму, то нейтрализуя в неактивную.

Кроме стимуляции процессов дыхания, гормоны щитовидной железы увеличивают чувствительность сердечно-сосудистой и нервной системы к катехоламинам. В норме концентрации Т4 и Т3 в плазме крови составляют 60-150 нмоль/л и 1-3 нмоль/л соответственно. Оба гормона связаны с белками плазмы преимущественно (примерно на 99%) с тироксинсвязывающим глобулином. Общепринятым является мнение, что физиологической активностью обладают только свободные формы гормонов. Интенсивное связывание гормонов со специфическим белком создает буфер, который поддерживает на постоянном уровне концентрацию свободных гормонов, если возникает тенденция к ее изменению за счет клубочковой фильтрации и экскреции с мочой. Основной путь разрушения гормонов щитовидной железы – это дейодирование и метаболизм в тканях, но они также могут подвергаться конъюгации в печени и выводиться с желчью.

Определение концентрации общего Т4 (оТ4) в плазме используется как тест функции щитовидной железы, но недостатком этого метода является зависимость результатов не только от активности щитовидной железы, но и от

153

концентрации тироксинсвязывающего белка, так как его увеличение способствует более длительной высокой концентрации гормона в плазме. Поэтому в настоящее время для оценки функциональной активности щитовидной железы используют определение содержания только свободных тироксина и трийодтиронина. Поскольку высвобождение ТТГ из гипофиза контролируется посредством механизма отрицательной обратной связи, определение его концентрации в плазме может применяться как показатель функции щитовидной железы. При клинически выраженном гипотиреозе содержание ТТГ возрастает значительно, нередко в десять и более раз превышая нормальные показатели. Однако концентрация ТТГ может увеличиваться и в случаях, не связанных с заболеваниями щитовидной железы (опухоль гипофиза), рекомендуется использование комбинированного теста с определением как содержания ТТГ, так и количества Т4.

Метаболические проявления заболеваний щитовидной железы связаны либо с избыточной, либо недостаточной выработкой тиреоидных гормонов (гипер- и гипотиреоз). Клинический синдром, развивающийся при избытке тиреоидов, называется тиреотоксикозом. Причиной этого расстройства может стать болезнь Грейвса – аутоиммунное заболевание, которое характеризуется присутствием в крови тиреоидстимулирующих антител. Данные аутоантитела становятся агонистами ТТГ и, связываясь в его рецепторами на клетках щитовидной железы, активируют секрецию тиреоидов. Другими причинами являются: токсический многоузловой зоб; одиночная токсическая аденома; избыточный прием йодсодержащих препаратов или гормонов щитовидной железы; эктопическая тиреоидная ткань (зоб яичника); функционально активный метастатический рак щитовидной железы; опухоль гипофиза (редко). Клиническими проявлениями гипертиреоза становятся: снижение массы тела; потливость и непереносимость жары; быстрая утомляемость; сердцебиения и мерцательная аритмия; повышенная возбудимость и тремор; генерализованная мышечная слабость; диарея; увеличение основного обмена др.

Лабораторная диагностика гипертиреоза основывается на обнаружении высокой концентрации сТ3 и сТ4 в плазме крови при низком содержании ТТГ. Эти же тесты используют для контроля лечения и наблюдения за пациентом. Транзиторный, обнаруживаемый биохимическими методами, но обычно бессимптомный гипертиреоз встречается почти у 5% женщин после беременности.

Гипотиреоз может возникнуть первично и вторично в ответ на снижение тропной стимуляции при гипофункции гипофиза или заболевании гипоталамуса. Наиболее частой причиной развития гипотериоза является атрофическая микседема – конечный этап аутоиммунного разрушения щитовидной железы. Клинические проявления разнообразны: сонливость, быстрая утомляемость, увеличение массы тела, более позднее половое созревание, умственная отсталость. Клинический диагноз подтверждается обна-

154

ружением в плазме крови высокой концентрации ТТГ (если заболевание не обусловлено недостаточностью гипофиза) и низкой – сТ4. Определение концентрации Т3 не имеет диагностического значения при гипотиреозе. Гипотиреоз может быть врожденным, вызванным нарушением гормонального статуса, дефицитом поступающего в организм йода.

Тиреоидит – воспаление щитовидной железы – может быть связано с инфекцией (обычно вирусной) или аутоиммунным заболеванием. При вирусном тиреоидите, вызванном вирусами Коксаки, эпидемического паротита и аденовирусом, воспаление приводит к высвобождению образованного ранее коллоида и повышению концентрации гормонов щитовидной железы в крови. Эта фаза продолжается 6 недель, за ней следует период примерно такой же продолжительности, во время которого выброс гормонов щитовидной железы может быть снижен. Затем восстанавливается нормальное содержание тиреоидных гормонов. Тиреоидит Хашимото – аутоиммунное заболевание, является причиной развития гипотиреоза. В крови присутствуют аутоантитела в высоком титре. Заболевание характеризуются аутоиммунным поражением многих органов.

Зоб и рак щитовидной железы. Зоб – увеличение щитовидной железы, может возникать у пациентов с гипертиреозом, например, при болезни Грейвса, токсическом многоузловом зобе или аденоме щитовидной железы; а также у больных с гипотиреозом – тиреоидите Хашимото или дефиците йода, при доброкачественных и злокачественных опухолях щитовидной железы. Физиологическое увеличение железы может возникать в подростковом возрасте, не сопровождаясь изменениями функции. При постановке диагноза рака щитовидной железы лабораторные тесты не играют никакой роли, за исключением кальцитонинсекретирующей медуллярной карциномы.

Кальцитонин – полипептидный гормон, синтезируемый С-клетками щитовидной железы, подавляющее действует на активность остеокластов, препятствуя вымыванию кальция из костной ткани. Кальцитонин может блокировать действие кальцитриола (гормональное производное кальциферола, образующееся в печени) на костную ткань, приводя к увеличению поступления кальция из кишечника без его потери из кости. Гомеостаз кальция существенно не нарушается при тотальной тиреоэктомии, а также у больных с карциномой щитовидной железы, секретирующей большие количества кальцитонина. Кальцитонин обнаружен во многих других тканях, в частности в кишечнике и ЦНС, где он, по-видимому, выполняет роль трансмиттера. В некоторых тканях мРНК кальцитонина транслируется в пептиды, отличные от данного гормона, функция которых еще до конца не выяснена.

Гормон паращитовидных желез – паратгормон – также участвует в обеспечении гомеостаза кальция. Первичный гиперпаратиреидоз может стать причиной гиперкальциемии (увеличения уровня кальция в плазме

155