либерином и соматостатином. Кроме того, в гипофизе соматомедин-С осуществляет отрицательную обратную связь, модулируя эффекты соматолиберина, а в гипоталамусе вместе с самим соматотропином он стимулирует выделение соматостатина.
Соматостатин – гипоталамический олигопептид (14 аминокислотных остатков) выполняет разнообразные функции как в системе гипоталамусгипофиз, так и в других системах организма. Он тормозит кроме секреции СТГ выделение ТТГ, в кишечнике и островках поджелудочной железы ингибирует секрецию гастрина, инсулина и глюкагона. Описаны редко встречающиеся соматостатинсекретирующие опухоли поджелудочной железы, щитовидной железы и карциномы легких. Аналоги соматостатина используются для остановки кровотечения из верхних отделов желудочнокишечного тракта, ингибирования секреции самого гормона опухолями и лечения акромегалии.
Концентрация СТГ в крови колеблется очень сильно в течение суток, часто ее не удается определить. Физиологическая секреция происходит в форме спорадических выбросов, длящихся 1-2 часа, преимущественно во время сна. Пиковые концентрации могут достигать 40 мЕ/л, секреция стимулируется стрессовыми ситуациями, физическими нагрузками, гипогликемией, голоданием, потреблением определенных аминокислот. Секреция тормозится гипергликемией. При избыточном производстве СТГ вследствие опухоли гипофиза развивается гигантизм у детей и акромегалия у взрослых (разрастание лицевых костей черепа, стоп, кистей). Недостаточность синтеза СТГ у детей сопровождается задержкой роста – карликовость, у взрослых проходит бессимптомно. Пролактин – полипептид, состоящий из 198 аминокислот, основное физиологическое действие – инициирование и поддержание лактации. Секреция пролактина регулируется путем высвобождения дофамина, который ингибирует ее. Повышенная секреция пролактина наблюдается в пролактинсекретирующих опухолях
иопухолях гипофиза, которые нарушают кровоток от гипоталамуса и препятствуют дофаминзависимому торможению секреции пролактина. Секреция пролактина носит периодический характер, усиливаясь во время сна
ипри стрессе, у женщин зависит от эстрогенного статуса. Нормальные концентрации составляют около 400 мЕ/л, однако нижняя граница нормы не определена. Секреция пролактина возрастает во время беременности
иначинает снижаться обычно через 3 месяца после родов, даже если женщина продолжает грудное вскармливание. Дефицит пролактина – редкое нарушение, но если и встречается, например. при инфаркте гипофиза, то единственное его проявление – отсутствие лактации. Гиперпролактинемия может быть следствием как физиологических причин: стресса, беременности, кормления грудью, так и действия лекарственных препаратов: блокаторов дофаминергических рецепторов, резерпин, эстрогены, ТТГ. Увеличение производства пролактина может быть следствием повреждения ги-
146
пофиза: пролактинсекретирующая опухоль (пролактинома); опухоль, блокирующая поступление дофамина в аденогипофиз; перерезка воронки гипоталамуса. Гиперпролактинемия является довольно распространенным эндокринным нарушением. Она рассматривается как важная причина бесплодия как у мужчин, так и у женщин. Эти эффекты, вероятно, обусловлены ингибированием пролактином периодического выделения гонадотро-
пинрилизинг-факторов. Фолликулостимулирующий гормон (ФСГ)
и лютеинизирующий гормон (ЛГ) – гликопротеины с М. около 30 кДа, они состоят из двух субъединиц: консервативной альфа и вариабельной бета-субъединицы. Стимулируется секреция этих тропных гормонов рили- зинг-факторами гипоталамуса: люлиберином и фоллилиберином.
Рилизинг-факторы секретируются эпизодически, что сопровождается волнообразным изменением концентрации гонадотропных гормонов в плазме. У мужчин ЛГ стимулирует синтез тестостерона клетками Лейдига. Тестостерон и эстрадиол, образованные в клетках Лейдига, блокируют по механизму обратной связи действие гонадотропинрилизинг-факторов на секрецию ЛГ. ФСГ совместно с тестостероном, присутствующим в семенниках в высокой концентрации, стимулирует сперматогенез. Секреция ФСГ тормозится ингибином – гормоном, образующимся в процессе сперматогенеза.
В женском организме взаимодействие гормонов имеет более сложный характер. Секреция эстрагенов (прежде всего эстрадиола) яичниками стимулируется ФСГ в первую половину менструального цикла, что сопровождается созреванием фолликула. По мере увеличения концентрации эстрадиола по механизму отрицательной обратной связи уменьшается секреция ФСГ, а по механизму положительной обратной связи растет концентрация в крови ЛГ, который вызывает овуляцию и развитие желтого тела, продуцирующего прогестерон, угнетающего выделение ФСГ. Если не произойдет оплодотворения, то желтое тело деградирует, и концентрация прогестерона снижается, уровень эстрадиола также падает, что приводит к повышению уровня ФСГ. Цикл запускается вновь. В случае оплодотворения желтое тело превращается в желтое тело беременности, обеспечивающее постоянно высокий уровень прогестерона, эстрогенов и ЛГ. Цикличный характер процесса на время беременности исчезает. До периода полового созревания концентрации ЛГ и ФСГ в плазме очень низкие, при приближении полового созревания секреция ФСГ возрастает раньше, чем секреция ЛГ. Повышенные концентрации гонадотропинов выявляются у женщин при недостаточности яичников, обусловленной болезнью, или после менопаузы. Адренокортикотропный гормон (АКТГ) – одноцепочечный полипептид, состоящий из 39 аминокислотных остатков. Физиологическая функция АКТГ заключается в стимуляции секреции глюкокортикоидов корой надпочечников. АКТГ – это фрагмент более крупного предшественника – проопиомеланокортина, который является также предшественником
147
эндогенных опиоидных пептидов (эндорфинов) и β-липотропина. Механизмы регуляции высвобождения последних так до конца и не изучены, а секреция АКТГ находится под контролем кортикотропинрилизингфактора гипоталамуса. Выделение АКТГ происходит периодически с суточными колебаниями: максимальная концентрация гормона отмечается около 8 часов утра, минимальная – в полночь. Секреция АКТГ значительно возрастает при стрессе и тормозится кортизолом по обратной отрицательной связи. При стрессе, особенно хроническом, циркадные колебания
имеханизмы обратной отрицательной связи подавляются. Концентрация АКТГ в плазме в норме составляет 10-80 пг/мл. Повышенная секреция АКТГ гипофизом наблюдается при опухолях гипофиза (болезнь Кушинга)
ипри первичной недостаточности надпочечников (болезнь Аддисона). Гормон может выделяться и эктопически негипофизарными опухолями. Избыточная продукция АКТГ сопровождается гиперпигментацией, обусловленной мелано-стимулирующим действием гормона. Чаще всего недостаточная продукция АКТГ является проявлением общей недостаточности гипофиза, как самостоятельный феномен это встречается реже.
Гипопитуитаризм – следствие поражения передней доли гипофиза или гипоталамуса. Наиболее частой причиной его развития становятся опухоли гипофиза. Когда опухоли секретирующие, обнаруживаются клинические признаки избыточной продукции гормонов передней доли гипофиза. Если нарушается секреция – развивается недостаточность аденогипофиза. Частичный гипопитуитаризм наблюдается чаще, чем полная утрата функций аденогипофиза. Проявления этого состояния зависят от ряда факторов, среди которых наиважнейшим становится возраст. Уменьшение секреции соматропина (СТГ) для детей может иметь катастрофические последствия, тогда как у взрослых сильных клинических проявлений не наблюдается. В целом секреция СТГ и гонадотропных гормонов (ГТГ) нарушается раньше, чем выделение АКТГ, а проявление гипотиреодизма не характерно. Избирательный дефицит гормонов передней доли гипофиза, как правило, врожденный. В большинстве случаев он обусловлен нарушением выработки соответствующего рилизинг-фактора гипоталамусом. При подозрении на гипофункцию гипофиза проводят тесты со стимуляцией для выявления способности железы вырабатывать гормоны введением рили- зинг-факторов.
Опухоли гипофиза бывают деструктивными (до 30%), а чаще являются функциональными и обусловливают избыточную секрецию гормонов. Частота встречаемости избыточности тропных гормонов гипофиза распределяется следующим образом: пролактин (чаще всего) >СТГ>АКТГ>ГТГ>ТТГ (очень редко). Акромегалия и гигантизм в 95% случаев являются следствием гиперсекреции СТГ опухолью гипофиза. Это приводит к усиленному росту мягких тканей и костей. Если процесс происходит до сращивания эпифизов длинных костей, развивается гигантизм.
148
Гормоны задней доли гипофиза – вазопрессин и окситоцин – синте-
зируются в гипоталамусе, по аксонам нейронов передаются в нейрогипофиз и оттуда поступают в кровоток. Окситоцин участвует в регуляции сократимости матки и продукции молока в лактирующей молочной железе. Нарушения его секреции достаточно редки и не имеют большого клинического значения. Напротив – вазопрессин – жизненно важный гормон, нарушения секреции которого хорошо известны. Основная физиологическая функция вазопрессина – усиление всасывания воды в эпителии почечных канальцев, опосредованная регуляция натриевого баланса. При снижении секреции вазопрессина наблюдается развитие несахарного диабета – нерегулируемая экскреция воды из организма, следствием которой является дегидратация. Несахарный диабет чаще всего вызван заболеваниями гипоталамуса и гипофиза и реже может быть следствием неспособности почек реагировать на гормон (нарушение рецепции на эпителии почек). В случае поломки рецепции уровень вазопрессина выше нормы. Дефицит вазопрессина вызывает постоянное чувство жажды и полиурию. Избыточная секреция вазопрессина приводит к задержке воды и дилюционной гипонатриемии.
Гормоны надпочечников. Надпочечники состоят из двух функционально и структурно различных частей: коры и мозгового слоя. Кора надпочечников является жизненно важной и служит для выработки стероидных гормонов: глюкокортикоидов, минералокортикоиды и андрогены. Мозговое вещество является функциональным отделом симпатической нервной системы, и его роль в патологии связана в основном с возникновением редких катехоламинсекретирующих опухолей.
Глюкокортикоиды. Основным из них является кортизол, секреция регулируется АКТГ и соответствующим рилизинг-фактором. Кортизол влияет на выработку АКТГ по механизму отрицательной обратной связи. Глюкокортикоиды относятся к гормонам, регулирующим углеводный и белковый обмен. Действуют через ядерный тип рецепции и стимулируют экспрессию ферментов глюконеогенеза, катаболизма аминокислот. Играют важную роль в адаптации к хроническому стрессу, служат иммунодепрессантами, подавляющими избыточную воспалительную реакцию. Большая часть кортизола ( около 95%) в плазме крови находится в связанном состоянии с кортизолсвязывающим глобулином – транскортином. При нормальных концентрациях гормона свободной формы очень мало и, соответственно, экскреция с мочой незначительна. Увеличение секреции сопровождается повышением выведения кортизола с мочой. Поэтому 24-часовое измерение экскреции кортизола является чувствительным тестом определения повышенной секреции гормона. Концентрации кортизола подвержены суточным колебаниям, причем самые высокие концентрации наблюдаются утром, а самые низкие – в ночное время. Секреция кортизола, опосредованная АКТГ, усиливается под воздействием стресса. Альдостерон
149
является наиболее важным минералокортикоидом человека. Он секретируется под влиянием ангиотензина II, продуцируемого в свою очередь из ангиотензина I при активации ренин-ангиотензиновой системы. Выброс ренина юкстагломерулярными клетками почек обусловлен уменьшением почечного кровотока и другими признаками уменьшения объема внеклеточной жидкости (гипотензия, снижение концентрации натрия). Секреция альдостерона стимулируется также непосредственно гиперкалиемией. Основное физиологическое действие альдостерона заключается в усилении реабсорбции натрия в дистальных извитых канальцах почек, который обменивается на ионы калия и водорода. Реализация сигнала идет через ядерную рецепцию и усиление экспрессии транспортных мембранных белков. АКТГ не столь физиологически значим для выделения альдостерона, как для глюкокортикоидов. Концентрация альдостерона в плазме варьируется в зависимости от положения тела человека. В горизонтальном положении она выше, чем в вертикальном. Андрогены, вырабатываемые корой надпочечников, служат для формирования вторичных половых признаков у детей до полового созревания. Здесь синтезируются дегидроэпиандростерон и дегидроэпиандростерон-сульфат. Клинические проявления избытка надпочечниковых андрогенов могут быть значительно выражены у женщин, страдающих нарушениями функции надпочечников и являются причиной вирилизации (появления волосатости лица).
В настоящее время разработаны высокочувствительные методы иммунологического анализа стероидных гормонов коры надпочечников, которые вытеснили устаревшие флуориметрические и колориметрические методы определения. Наиболее часто используются методы определения содержания гормонов в плазме, но так как они подвержены флуктуациям по ряду причин, интерпретация этих данных должна проводиться с их учетом.
Заболевания коры надпочечников могут проявляться симптомами как гипо-, так и гиперфункции. При врожденной гиперплазии надпочечников может наблюдаться комбинация симптомов. Гипофункция коры надпочечников получила название болезнь Аддисона. Причинами развития недостаточности коры надпочечников могут стать: лечение кортикоидами; аутоиммунное воспаление надпочечников, туберкулез, вторичные метастазы опухоли, амилоидоз, кровоизлияние в надпочечники, адреналэктомия и др. Раньше среди причин превальировал туберкулез, в настоящее время – аутоиммунные нарушения. Но наиболее часто причиной становится супрессия гипофизарно-адреналовой системы глюкокортикоидами, назначаемыми с терапевтической целью. Нормальная гипофизарно-адреналовая функция восстанавливается при отмене стероидных гормонов очень медленно, поэтому их отмена должна идти постепенно. Клинически недостаточность коры проявляется общей утомляемостью, слабостью, сонливостью, снижением массы тела, тошнотой, рвотой, головокружениями, гипотензией. Усиленная пигментация обусловлена высокой концентрацией АКТГ, кото-
150