5.Вирусы. Механизм активации – через активацию системы комплемента, образование комплексов антиген-антитело и повреждение сосудистого эндотелия.
6.Замедление кровотока, что приводит к активации внутрисосудистого свертывания.
7.Активация протеолитических ферментов, которые поступают из лизосом разрушенных клеток, а также из клеток бактерий и ядов.
Нарушения процессов свертывания крови сопутствуют любому вос-
палительному процессу и проявляются при сильном воспалении либо
ввиде тромбозов, либо, наоборот, увеличении кровоточивости. Чем тяжелее клиническое течение воспалительного процесса, тем более выражены изменения свертывающей и антисвертывающей систем крови. В настоящее время установлено, что причиной этих расстройств является одновременная активация внутрисосудистого свертывания и фибринолиза, ведущая к постепенному истощению факторов свертывающей и противосвертывающих систем.
Важная роль в активации данных систем принадлежит тромбоцитам. Под действием бактериальных, вирусных антигенов, а также иммунологических комплексов происходят активация тромбоцитов и их агрегация. Основной реакцией тромбоцитов после агрегации является их агрануляция, то есть распад гранул с выделением новых порций медиаторов воспаления: гистамина, серотонина, простагландинов. В развитии воспалительного процесса секреция медиаторов играет ведущую роль, так как это приводит к лавинообразному нарастанию воспалительной реакции за счет аутокаталитической активации все новых ферментных систем, образованию все новых медиаторов. Зачастую течение воспалительного процесса больше зависит от наличия медиаторов и наличие соответствующих ингибиторов, чем от собственно инициаторов воспаления. Классическим примером является врожденный вазомоторный ринит (отек слизистых носа). Изначально вызывается инициирующим фактором (например, холодным возду-
хом), а затем недостаток ингибитора С1¯ компонента комплемента обусловливает избыточную воспалительную реакцию за счет большого количества медиаторов воспаления.
Действие медиаторов воспаления сопровождается освобождением лизосом из поврежденных клеток и выбросом лизосомальных ферментов
вмежклеточный матрикс. Лизосомы содержат около 40 различных гидролаз в неактивном состоянии. Кроме гидролаз присутствуют также оксидазы. Лизосомы содержат несколько видов гидролаз: эстеразы, фосфолипазы, фосфатазы, сульфатазы, гликозидазы и различные протеолитические ферменты. Система лизосомных протеаз получила название катепсинов.
D-катепсины, Е-катепсины и коллагеназы являются эндопептидазами и осуществляют деградацию белков до полипептидов. Дальнейшее расщепление пептидов происходит под действием катепсина А. Катепсины
26
В и С - амино- и карбоксипептиды и завершают расщепление пептидов до аминокислот.
Некоторые бактериальные токсины (например, стрептолизин С) обусловливают гибель клеток за счет освобождения лизосомальных ферментов и их выброс в экстрацеллюлярный матрикс. В плазме крови, подобно ингибиторам остальных ферментных систем, присутствуют ингибиторы лизосомальных ферментов, продуцируемые клетками печени. Они представляют собой гликопротеиды, количество которых увеличивается при развитии воспалительного процесса. В медицине эти белки получили название белков острой фазы воспаления. К ним относятся серомукоиды, гаптоглобин, α2- макроглобулин. Последний белок является ингибитором В и D-катепсинов. Еще одним ингибитором катепсинов служит α1-антитрипсин, он менее специфичен и угнетает активность многих протеаз. Недостаток этого ингибитора приводит к чрезмерному повреждению тканей, перерождению легочной ткани (эмфиземе легких).
Лисозомальные ферменты играют важную роль не только в процессах воспаления, но и в физиологических процессах внутриклеточного переваривания. Поэтому недостаток лизосомальных ферментов приводит к развитию так называемых болезней накопления, когда в организме накапливаются неразрушенные компоненты клеток, отслуживших свой срок. По современным данным, лизосомальные ферменты освобождаются из нейтрофилов и макрофагов не только при распаде этих клеток, но и под действием низкомолекулярных С3а и С5а фрагментов комплемента, называемых ФОЛ (LRF) – фактор освобождения лизосом.
Особая роль в процессах патологического освобождения лизосомальных ферментов принадлежит иммунным комплексам. Одной из главных причин повреждения тканей при первичном полиартрите и гломерулонефрите считается освобождение лизосомальных ферментов под действием комплексов антиген-антитело и медиаторов воспаления. Также важная роль лизосомных ферментов была показана при развитии приступов подагры. Как оказалось, кристаллы мочевой кислоты, откладывающиеся в межклеточный матрикс, фагоцитируются нейтрофилами или макрофагами. Активация макрофагов ведет к выделению интерлейкинов и запуску через Т-хелперы производства антител В-лимфоцитами. Формирование иммунологических комплексов сопровождается активацией контактного фактора Хагемана с последующей стимуляцией систем свертывания, фибринолиза, кининогенеза и белков комплемента. Кроме того, доказано, что мононатриевые ураты способны взаимодействовать с мембранами лизосом и липосом, что приводит к выделению лизосомальных ферментов и нарушению обмена липидов и холестерола.
Для процессов воспаления характерна некоторая степень видовой и индивидуальной специфичности. Она обусловлена, прежде всего полиморфизмом белковых и небелковых медиаторов воспаления. Кроме того,
27
особенности течения воспалительных процессов часто зависит от индивидуальной чувствительности к медиаторам. Как процесс инициации, так и его последующее течение во многом зависит от особенностей генотипа, так как главное значение имеет соотношение медиаторов воспаления и их ингибиторов, состояния иммунокомпетентных систем организма. Видовые отличия определяются, прежде всего резистентностью к одним антигенам и, наоборот, чувствительностью к другим по сравнению с другими видами. Например, некоторые микроорганизмы и другие патогенные факторы, вызывающие острые воспалительные процессы у человека, не патогенны для других животных.
1.2.Нарушения процессов гомеостаза.
Гомеокинез [2,3,17,18,26,27,42]
Состав и функции крови. Кровь как центральная внутренняя среда человеческого организма выполняет ряд важных функций: регуляторную, питательную, экскреторную, транспортную, защитную и другие.
Регуляторная функция крови заключается в создании и поддержании гомеостаза – относительного, динамического постоянства внутренней среды и тканей организма. Изучение механизмов гомеостаза, а также его изменений – гомеокинеза – имеет чрезвычайно большое значение для диагностики патологических процессов, оценки тяжести их протекания, а также эффективности лечения. Главными параметрами гомеостаза, которые поддерживаются в жестких пределах изменений, являются рН и ионный состав, осмотическое давление, температура. Более лабильными, которые могут колебаться в довольно широких пределах являются соотношение метаболитов, продуктов обмена, иммунологический и гормональный статус.
На долю крови приходится 1/13 часть всей массы тела человека. Количество крови изменяется при ряде патологических состояний. Чаще всего наблюдается уменьшение жидкой части крови, реже – увеличение.
Удельный вес крови в норме колеблется от 1,050 до 1,060 при температуре +150С. У новорожденных немного выше. Удельный вес связан с вязкостью крови, которая в свою очередь определяется гематокритом, то есть соотношением форменных элементов и плазмы крови. Гематокрит выражается в виде коэффициента, который представляет собой часть, приходящуюся на форменные элементы. В норме гематокрит составляет 0,45- 0,55. В норме вязкость крови – величина постоянная, изменяется она мало, так как вода, поступающая из кишечника, быстро связывается тканевыми белками и солями, часть экскретируется почками, выдыхается с воздухом, выделяется с потом.
Снижение вязкости крови наблюдается при уменьшении содержания плазменных белков, что в свою очередь характерно для различных форм
28
поражения клеток печени, где синтезируются плазменные белки. Также снижение вязкости наблюдается при различных видах анемий – уменьшении количества эритроцитов или гемоглобина в крови. Все анемии принято делить на 4 вида. Рассмотрим коротко виды анемий и их причины.
1. Геморрагические Причиной являются кровопотери. Тяжесть анемии определяется уров-
нем кровопотери. Небольшие кровопотери стимулируют процессы эритропоэза и в некоторых случаях полезны. Небольшое снижение содержания гемоглобина можно наблюдать у некоторых женщин после обильной менструации.
2. Железодефицитные Патогенетический фактор – недостаточность железа для синтеза гемо-
вых структур. Данный вид анемии может быть обусловлен алиментарным дефицитом при несбалансированном питании; нарушением процессов транспорта железа, замедленной его мобилизацией из депо; изменением распределения железа при инфекционных заболеваниях, воспалительных процессах и новообразованиях.
3. Фолиеводефицитные (пернициозные, мегалобластические анемии) Заболевание развивается вследствие дефицита витаминов В12 и фолиевой кислоты. Недостаточность цианкобаламина часто возникает вследствие мутации по гену, ответственному за синтез гастромукопротеина
вклетках слизистой желудка и нарушения транспорта В12 в кровь.
4.Наследственные гемолитические анемии
Обусловлены мутациями генов, участвующих либо в синтезе гемоглобина, либо ряда ферментов, определяющих устойчивость и жизнеспособность эритроцитов, но не связанных с непосредственным восстановлением самого гемоглобина. С нарушением синтеза гемоглобина (белковой части) связаны такие виды гемолитических анемий, как талассемия, сер-
повидноклеточная анемия, метгемоглобинемия.
При талассемии нарушается синтез α-цепей (α-талассемия) или β-цепей (β-талассемия) гемоглобина. Может быть нарушен синтез и α и β-цепей (σ-талассемия). Возникающие патологические формы гемоглобина обладают бόльшим сродством к кислороду и это приводит к нарушению транспорта кислорода. При всех видах талассемии страдают производство эритроидных клеток в костном мозге и насыщение гемоглобином эритроцитов.
Серповидноклеточная анемия обусловлена присутствием в эритроцитах патологической формы гемоглобина – НвS. У НвS в 6 положении глутаминовая кислота заменена на валин. Замена одного аминокислотного остатка привела к существенному изменению конформации белка. В дезоксигенированном состоянии НвS образует длинные ассоциированные цепи и его растворимость снижается на 50% по сравнению с растворимостью
29
оксигенированной формы. Это приводит к потере клетками способности к изменению формы и гибели эритроцитов при входе в капилляры.
Метгемоглобинемии могут быть результатом наследственного дефицита НАДФ-метгемоглобинредуктазы (К.Ф.1.6.7.1.). Обычно болезнь не имеет существенных последствий, так как не нарушены другие пути восстановления гемоглобина, и характеризуется снижением срока жизни эритроцитов и ускорением стимуляции эритропоэза. Следует отметить, метгемоглобинемии необязательно наследственные, они могут возникать при отравлении нитратами, нитритами, нитрозосоединениями, анилином, сульфониламидами, ацетиланилидом и бромидами.
Энзимопенические анемии определяются недостаточностью глюкозо- 6-фосфатдегидрогеназы, 6-фосфоглюконатдегидрогеназы и глутатионредуктазы эритроцитов. Более подробно об этих ферментах будет рассказано в разделе, описывающем ферменты плазмы крови и форменных элементов.
Повышение вязкости крови наблюдается при обезвоживаниях. Обезвоживание сопровождает дизентерии, диареи различной этиологии, холеру, рвоту, сахарный диабет, гипофункцию надпочечников. Особенно быстро развивается повышение вязкости крови у грудных детей при токсикозах, энтеритах и может привести к гибели детей.
Состав плазмы крови. Плазма крови составляет около 55% от всей крови и на 90% состоит из воды. В воде растворено около 7% белков, около 1% других органических веществ и 1% неорганических соединений.
Изучение состава плазмы и вообще крови дает представление об интенсивности обмена веществ, о функциях отдельных органов и тканей. Большинство патологических процессов сопровождается изменениями состава крови или количества и функций форменных элементов.
Вода плазмы крови составляет лишь 8% от количества всей воды в организме человека, 66% воды находится внутри клеток, 33% во внеклеточной жидкости (из них 8% в плазме). Обычно молекулы воды свободно обмениваются между вне- и внутриклеточными средами, и их распределение зависит только от осмотических свойств этих сред.
Общее содержание белков в плазме крови в норме колеблется от 60 до 85г/л. Биосинтез протеинов плазмы крови осуществляется преимущественно в гепатоцитах и клетках ретикулоэндотелиальной системы. Снижение содержания белков плазмы – гипопротеинемия – сопровождает многие патологические процессы: тяжелые поражения печени (как первичные, так и вторичные), злокачественные опухоли. Все гипопротеинемии делят на первичные и вторичные.
Первичные гипопротеинемии – обычно наследственные формы или проявляются у недоношенных детей. Чаще всего наблюдается снижение
30