Материал: Кленова Н.А. Биохимия патологических состояний

В этой реакции участвуют остатки лизина и аргинина, боковые группы которых имеют высокие значения рКа и потому остаются преимущественно в незаряженном состоянии.

Таким образом, значительные изменения в концентрации протонов

вплазме крови связаны с транспортом кислорода и углекислого газа. Важной ролью в поддержании КОС обладают почки. Эта роль состоит

вреабсорбции и регенерации бикарбонатов, экскреции водородных ионов и кислотных анионов. Ежедневно клубочками фильтруется 4000 мМ бикарбонатов, большая часть которых реабсорбируется проксимальными канальцами. Проксимальные тубулярные клетки непроницаемы для бикарбонатов, поэтому реабсорбция осуществляется превращением бикарбоната

вСО2, процесс требует присутствия протонов, которые секретируются

впросвет канальцев из клеток, и карбоангидразы:

Н+ + НСО3 ↔ Н2СО3; Н2СО3 ↔ Н2О + СО2

Карбоангидраза

Реакции проходят в просветах канальцев, а образовавшийся углекислый газ поступает в клетки. Здесь осуществляются обратные реакции: карбоангидраза катализирует соединение СО2 с водой, а угольная кислота диссоциирует. При этом протоны возвращаются в просвет канальцев, а бикарбонат – в плазму крови. Электрохимический баланс поддерживается одновременной реабсорбцией натрия. Одновременно может происходить регенерация бикарбонатов, протекающая по похожему механизму, только источником бикарбонатов служат сами клетки почечных канальцев (он образуется из углекислого газа, возникающего в процессах метаболизма этих клеток). Экскреция протонов в просвет канальцев требует наличия буферной системы, которой служат фосфаты. С помощью фосфатного буфера связывается около 30 мМ Н+ ежедневно. Около 40 мМоль протонов экскретируется ежедневно в виде аммонийных солей. Данная буферная система мочи основана на аммиаке, который образуется в клетках почечных канальцев при дезаминировании глутамина. Фермент глутаминаза, который катализирует эту реакцию, индуцируется в нефроцитах при хроническом ацидозе (закисление плазмы крови), что обеспечивает увеличение продукции аммиака и, следовательно, усиление экскреции ионов водорода в составе аммонийных солей. Следует отметить, что аммиак свободно способен диффундировать через клеточные мембраны, тогда как аммонийные катионы к этому не способны.

В поддержании КОС участвуют также органы желудочно-кишечного тракта: желудок, тонкий кишечник. Желудком секретируется соляная кислота и бикарбонаты, нарушения КОС возникают, если секреты желудка утрачиваются.

36

В организме человека и высших животных существует и еще одна система поддержания кислотно-щелочного равновесия, которую обозначают как метаболическую [11,29]. Чтобы рассмотреть данные механизмы гомеостаза КОС, нам необходимо остановиться на состояниях временного сдвига кислотно-щелочного равновесия.

Многие патологические процессы в организме связаны с отклонениями концентрации ионов водорода и парциального давления диоксида углерода (РСО2) и парциального давления кислорода (РО2) от нормы.

Нарушения кислотно-основного баланса классифицируются как респираторные или нереспираторные (метаболические) в зависимости от того, является ли их первопричиной сдвиг РСО2.

Ацидозом называется сдвиг равновесия в кислую сторону, а алкалозом в щелочную. Ацидоз и алкалоз называют компенсированными, если существует лишь угроза сдвига, и декомпенсированными, если сдвиг произошел и сохраняется определенное время.

Ацидоз. Различают газовый (респираторный) и негазовый (метаболи-

ческий) ацидоз. Газовый ацидоз наступает при нарушениях вентиляции легких, когда замедляется процесс отдачи СО2. Это встречается при расстройствах сердечной деятельности (явлении застоя), эмфиземе, пневмонии, бронхиальной астме, нахождении в среде с повышенным содержанием СО2. Может возникать при наркозах (блокирование дыхательного центра). Для всех состояний респираторного ацидоза характерно возрастание РСО2 и поэтому он может быть устранен только путем восстановления нормального парциального давления углекислого газа. Однако, если оно удерживается долго, то может происходить компенсация за счет усиления экскреции ионов водорода почками.

Нереспираторный (метаболический) ацидоз характеризуется увеличением продукции или снижением экскреции ионов водорода (в некоторых случаях и то и другое). Увеличение образования протонов характерно для кетоацидоза (диабетического или алкогольного), лактоацидоза (тяжелая физическая нагрузка, гипоксия различной этиологии), отравлениях этанолом, метанолом, этиленгликолем, салицилатами. Алиментарный (пищевой) ацидоз может наступить после поступления большого количества кислой пищи, белков (аминокислоты). Снижение экскреции протонов почками наблюдается при выраженной почечной недостаточности, действии ингибиторов карбоангидразы. Метаболический ацидоз развивается и при потере бикарбонатов при поносе и рвоте.

Сахарный диабет сопровождается выраженным кетоацидозом за счет накопления кетоновых тел в крови и тканях. Аналогичный процесс наступает и при длительном полном голодании. Образование и накопление кетоновых тел и в случае сахарного диабета, и при полном голодании обусловлены активацией бета-расщепления жирных кислот в условиях недостатка пировиноградной кислоты. В данной ситуации избыток ацетил-КоА

37

не может полностью утилизироваться в цикле Кребса из-за недостаточного количества оксалоацетата, образующегося из пировиноградной кислоты, которая в свою очередь в основном образуется из глюкозы. Невозможность быстрого окисления всего образующегося ацетил-КоА ведет к взаимодействию двух молекул этого соединения между собой:

Ацетоацетил под действием декарбоксилазы или же химическим путем дает ацетон:

Также под действием НАДН-зависимой редуктазы ацетоацетил может восстанавливаться в β-оксибутират:

Ацетоуксусная кислота, ацетон и β-оксибутират обозначаются как кетоновые тела.

Алкалоз также подразделяется на газовый и негазовый алкалоз. Газовый алкалоз наблюдается при повышении легочной вентиляции. Подобные ситуации возникают на большой высоте, в условиях физической нагрузки, при пониженном парциальном давлении кислорода, некоторых заболеваниях нервной системы (энцефалит), гипертермии. Негазовый алкалоз связан с увеличением щелочных резервов. Это может быть следствием поступления извне большого количества катионов (основная пища, сода, натриевые и калиевые соли слабых органических кислот). При рвоте, если теряется много кислот, также может развиться алкалоз.

Теперь приступим к рассмотрению метаболической системы кислот- но-щелочного гомеостаза в организме человека и высших животных. Эта система представляет собой совокупность определенных изменений в направленности и интенсивности обмена углеводов, липидов, аминокислот, нуклеотидов (белков и нуклеиновых кислот), имеющих место непосредст-

38

венно в клетках в ответ на нарушение кислотно-щелочного равновесия в организме [29].

Изменения в обмене углеводов. Повышение концентрации протонов в тканях на фоне пониженных концентраций бикарбонатов (состояние метаболического ацидоза) обусловливает значительное усиление процессов глюконеогенеза за счет кислот, уходящих из цикла Кребса, лактата, пирувата, глицерата, ацетата. Концентрации кислот при этом, как правило, снижаются. Наблюдается возрастание скорости гликогенолиза. Считают, что одной из причин перечисленных изменений в обмене углеводов при ацидозах являются усиление образования катехоламинов и глюкокортикоидов [Nahas G.G. and oll., 1967, цит. 29], а также торможение образова-

ния инсулина [Henguin J.,C., Lambert А.E. ,1975 цит. 29].

При алкалозах в тканях усиливаются процессы гликолиза и гликогеногенеза, увеличивается концентрация лактата и пирувата, а также метаболитов цикла Кребса (особенно цитрата), возрастает их экскреция с мочой [29].

Указанные изменения в обмене углеводов имеют важное гомеостатическое значение. Под действием избытка протонов и СО2 в клетках усиливается превращение органических кислот в глюкозу, являющуюся электролитнонейтральным соединением, что будет обеспечивать снижение закисления внутри клеток. При алкалозах, наоборот, глюкоза усиленно превращается в лактат, пируват, цитрат и другие кислоты, что пополняет внутриклеточный пул протонов. Следует отметить, что специфика того или иного заболевания, которое сопровождается нарушением КОС, может привести к некоторым особенностям в изменениях обмена углеводов, определяемым самой болезнью.

Изменения в обмене ацетата и липидов. Во многих работах показано,

что биосинтез липидов в тканях угнетается при ацидозах (особенно метаболической его форме). При умеренных формах алкалозов интенсивность биосинтеза липидов в тканях возрастает. Установлено, что стимулирующим влиянием на липогенез обладает повышение как величины рН среды, так и концентрации бикарбонатов в ней [11]. Как уже говорилось выше, при ацидозах наблюдаются усиление образования кетоновых тел и повышенное удаление их с мочой, молоком, потом и выдыхаемым воздухом. В связи с этим от больного сахарным диабетом в тяжелом состоянии, а также от человека на определенной стадии полного голодания пахнет ацетоном. Сам процесс образования кетоновых тел является компенсаторным механизмом преодоления ацидоза, поскольку он сопряжен со снижением концентрации Н+ в среде. Это обусловлено несколькими моментами: 1) две молекулы уксусной кислоты конденсируются в одну – кетобутират (ацетоацетат), который может превратиться в ацетон (электоронейтрален) или β-оксибутират; 2) β-оксибутират и β-кетобутират более слабые кислоты, чем уксусная кислота.

39

Если также учесть, что кетоновые тела интенсивно удаляются из организма, то кетоацидоз – очевидное звено системы метаболического ки- слотно-основного гомеостаза [29].

Изменения азотистого обмена. При ацидозах резко усиливается экскреция аммиака с мочой. Как оказалось, основным механизмом этого является значительное увеличение активности глутаминазы и аминоксидаз в тканях. Таким образом, в условиях ацидоза значительная часть аминокислот и их амидов (прежде всего глутамина) используется для ликвидации избытка протонов в клетках за счет фиксации их в аммонийных катионах, удаляемых с мочой. Увеличивается также скорость производства мочевины, что свидетельствует о включении гомеостатического механизма предотвращения аммонийного токсикоза. Однако усиление производства мочевины требует затрат энергии АТФ, нормального функционирования цикла трикарбоновых кислот (ЦТК), а эти процессы в условиях хронического ацидоза угнетаются. Отсюда следует, что при хроническом ацидозе концентрация аммиака в тканях может нарастать и будет вызывать усиление аммонийного токсикоза.

Изменения обмена белков и нуклеиновых кислот. В условиях ацидоза синтез белков и образование азотистых оснований тормозится. Алкалоз же, наоборот, сопровождается более интенсивным синтезом белков и нуклеиновых кислот.

Баланс воды, натрия и калия. Транспорт воды в организме не является активным процессом. Обычно молекулы воды свободно обмениваются между вне- и внутриклеточными средами, и их распределение зависит только от осмотических свойств этих сред. Основной вклад в осмоляльность (концентрация ионов и молекул в расчете на 1 кг растворителя) плазмы и других внеклеточных жидкостей вносят катионы натрия и сопутствующие им анионы (хлоридные, бикарбонатные), внутри клеток роль натриевых ионов выполняют ионы калия. Существенный вклад в осмоляльность вносят глюкоза и мочевина. Участие белков в количественном отношении невелико, примерно 0,5%. Однако поскольку эндотелий сосудов непроницаем для белков, а их концентрация в плазме намного выше, чем в межклеточной жидкости, белки являются важным фактором в поддержании осмотического давления плазмы крови. Вклад белков в осмотическое давление плазмы крови называют коллоидным осмотическим или онкоти-

ческим давлением.

В норме количество воды, поступающей в организм человека, примерно равно количеству, выводимому из организма. Вода поступает с пищей и образуется в процессе окислительного метаболизма, а выводится с мочой, потом и выдыхаемым воздухом. Для нормального выведения продуктов метаболизма необходимо образование минимум 500 мл мочи в сутки, а, учитывая другие потери, ежедневное поступление воды должно со-

40