14.01.04 - Внутренние болезни
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук
Клинико-патогенетическое значение молекул межклеточной адгезии при хронических заболеваниях печени
Мухорамова Ирина Сергеевна
Пятигорск - 2012
Работа выполнена на кафедре госпитальной терапии ГБОУ ВПО «Ставропольская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации
Научный руководитель: доктор медицинских наук
КОРОЙ Павел Владимирович
Официальные оппоненты:
ПАВЛЕНКО Владимир Васильевич доктор медицинских наук, профессор зав. кафедрой пропедевтики внутренних болезней ГБОУ ВПО «Ставропольская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации;
МЕРКУЛОВА Галина Алексеевна главный научный сотрудник научного отдела восстановительной гастроэнтерологии Филиала Железноводская клиника ФГБУ «Пятигорский государственный научно-исследовательский институт курортологии ФМБА России».
Ведущая организация: ГБОУ ВПО «Астраханская государственная медицинская академия» Минздравсоцразвития РФ (г. Астрахань)
Защита состоится «_27_» _ноября___ 2012 г. в _10_ часов на заседании диссертационного совета Д 208.015.01 при ФГБУ «Пятигорский государственный научно-исследовательский институт курортологии ФМБА России» (357501, г. Пятигорск, пр. Кирова, 30).
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Пятигорского государственного научно-исследовательского института курортологии ФМБА России (357501, г. Пятигорск, пр. Кирова, 30).
Автореферат разослан «____» _______________ 2012 г.
Ученый секретарь диссертационного совета,
Кандидат медицинских наук, доцент Е.Н.Чалая
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы. Проблема хронических заболеваний печени в настоящее время привлекает пристальное внимание исследователей, что обусловлено широким распространением патологии, недостаточной эффективностью применяемых способов диагностики, лечения, профилактики.
Внедрение гепатотропного вируса в организм сопровождается развитием воспалительной реакции и активацией иммунной системы, целью которой является разрушение чужеродного агента. Иммунные клетки мигрируют к месту воспаления при участии медиаторов межклеточных взаимодействий (Чепель Э., 2008; Хаитов Р.М., 2010; Vestweber D., 2007; Weber C. et al., 2007). Молекулы адгезии, экспрессируемые и секретируемые активированными клетками, посылают сигналы из мест воспаления к циркулирующим в крови моноцитам, лимфоцитам и другим клеткам. Аккумуляция иммунокомпетентных клеток в печеночной паренхиме может вызывать элиминацию вируса или усиливать повреждение, вызывая дальнейшее прогрессирование воспалительного процесса в печени (Woitas R.P. et al., 2002; McHutchison J.G. et al., 2003).
Несмотря на многочисленные свидетельства нарушений медиаторов межклеточных взаимодействий при патологии печени (El-Shazly M. et al., 2007; Iacono O. et al., 2008; Kukla M. et al., 2009; Abdallah N. et al., 2010; De Castro I.F. et al., 2010; Rui-dan Z. et al., 2011), мнения в отношении значимости этих отклонений противоречивы. Остаются неуточненными механизмы, позволяющие гепатотропным вирусам персистировать в организме и ускользать от «иммунного надзора». Это является основанием для рассмотрения новой клинической парадигмы расстройств межклеточных взаимодействий при патологии печени.
Разработка комплексной оценки нарушений медиаторов межклеточных взаимодействий при хронической патологии печени находится в стадии поиска решения проблемы. Сохраняются противоречия в отношении характера и выраженности отклонений молекул адгезии, отсутствуют убедительные сведения о сопряженности изменений баланса показателей суперсемейства иммуноглобулинов с этиологией и клиническими составляющими патологии, в том числе с формированием пищеводных флебэктазий. Отсутствуют данные о взаимосвязи иммунного гомеостаза с процессами воспаления, фиброза и тканевого ремоделирования - ключевыми проблемами патогенеза хронической вирусной патологии печени.
Нет данных о влиянии противовирусной терапии на показатели медиаторов межклеточных взаимодействий, что позволило бы не только расширить понимание механизмов реверсии печеночного воспаления и фиброза, но и дало возможность прогнозировать возникновение и стабильность вирусологической ремиссии. Практически отсутствуют работы, посвященные изучению предикторной роли медиаторов межклеточных взаимодействий в прогнозе заболевания.
В связи с этим изучение клинико-патогенетического значения молекул адгезии при хронической вирусной патологии печени представляет несомненный теоретический и практический интерес как с точки зрения их взаимосвязи с клиническими проявлениями заболеваний, так и с позиций совершенствования дифференциально-диагностических и лечебных программ, формирования групп риска неблагоприятного течения патологии печени.
Цель исследования. Определить клинико-патогенетическое значение молекул межклеточной адгезии при хронических заболеваниях печени.
Задачи исследования:
Изучить содержание в крови молекулы межклеточной адгезии 1 типа и молекулы адгезии сосудистого эндотелия 1 типа у больных хроническим вирусным гепатитом и циррозом печени.
Установить взаимосвязь молекул адгезии с этиологией, особенностями гепатотропных вирусов, основными клинико-лабораторными синдромами патологии печени и оценить возможность их использования в диагностике варикозного расширения вен пищевода.
Выявить взаимосвязь отклонений медиаторов межклеточных взаимодействий с выраженностью стеатоза, гистологической активностью и степенью печеночного фиброза, установить возможность их применения в неинвазивной диагностике активности воспаления и фиброза печени.
Определить сопряженность молекул адгезии с результатами противовирусной терапии хронических вирусных заболеваний печени для выработки предикторов эффективности лечения.
Сопоставить изучаемые показатели с характером течения цирроза печени, создать прогностические индикаторы и сформировать группы риска больных в отношении неблагоприятного прогноза.
Научная новизна работы. Впервые на большом клиническом материале проведено изучение и установлены закономерности нарушений медиаторов межклеточных взаимодействий при хронической вирусной патологии печени. Раскрыты новые особенности сдвигов молекул адгезии в зависимости от этиологии заболевания. Впервые получены данные о том, что наиболее выраженные изменения уровней ICAM-1 и VCAM-1 в крови присущи вирусному циррозу печени на фоне хронического воздействия алкоголя. Впервые показано углубление отклонений со стороны ICAM-1 и VCAM-1 с усилением цитолиза, мезенхимального воспаления, тяжести портальной гипертензии и гепатоцеллюлярной недостаточности, развитием гиперспленизма. Впервые определены повышенные уровни ICAM-1 и VCAM-1 при высоких градациях пищеводных венэктазий. Доказана информативность показателя VCAM-1 для целенаправленного выявления варикозного расширения вен пищевода.
Впервые установлена вовлеченность молекул адгезии в процессы воспаления и фиброза при хронической вирусной патологии печени и выявлена весомая роль в ремоделировании печени увеличенных значений ICAM-1 и VCAM-1. Впервые оценена информативность показателей ICAM-1 и VCAM-1 как параметров неинвазивной диагностики гистологической активности и печеночного фиброза. адгезия фиброз печень межклеточный
Впервые определены особенности влияния противовирусной терапии на нарушения молекул адгезии при хронических вирусных заболеваниях печени, выявлен более выраженный нормализующий эффект противовирусных средств у больных хроническим вирусным гепатитом С и С-вирусным циррозом печени, достигших устойчивого вирусологического ответа. Впервые оценена роль исходных значений показателей ICAM-1 и VCAM-1 как прогностических критериев устойчивого вирусологического ответа при хронической HCV-ассоциированной патологии печени.
Впервые выявлены особенности нарушений медиаторов межклеточных взаимодействий, имеющие диагностическое значение и оценивающие неблагоприятный прогноз цирроза печени, определены группы риска его развития.
Практическая значимость. На основе установленной взаимосвязи VCAM-1 с выраженностью пищеводных флебэктазий оптимизированы возможности неинвазивной оценки выраженности варикозного расширения вен пищевода у больных циррозом печени, а с учетом выявленной взаимосвязи молекул адгезии с морфологическими проявлениями воспаления и фиброза повышены возможности неинвазивного определения активности (особенно умеренной и высокой) и тяжелого фиброза/цирроза, что имеет большое значение для планирования лечебных мероприятий.
Установленная зависимость результатов противовирусной терапии с исходными значениями молекул адгезии составила основу прогностических критериев устойчивого вирусологического ответа у больных хроническими вирусным гепатитом С и С-вирусным циррозом печени.
Факт взаимосвязи патологических сдвигов медиаторов межклеточных взаимодействий с перспективой течения заболевания (в частности, с летальным исходом у больных циррозом печени в течение 1 и 2 лет наблюдения) делает возможным использование показателей ICAM-1 и VCAM-1 для формирования групп риска данных осложнений.
Основные положения, выносимые на защиту:
особенности отклонений медиаторов межклеточных взаимодействий у больных хроническим вирусным гепатитом и циррозом печени;
влияние типа вируса и степени виремии на показатели молекул адгезии; более значительные отклонения ICAM-1 у пациентов со смешанным циррозом печени по сравнению с вирусным;
сопряженность отклонений медиаторов межклеточных взаимодействий с выраженностью цитолитического и мезенхимально-воспалительного синдромов патологии печени, прогностически тяжелыми вариантами цирроза печени, с общим прогнозом заболевания;
взаимосвязь высоких градаций пищеводных венэктазий с высокими значениями ICAM-1 и VCAM-1; возможность использования показателя VCAM-1 для диагностики варикозного расширения вен пищевода при циррозе печени;
возможность использования показателей молекул адгезии для оценки прогноза летального исхода при циррозе печени в течение 1 и 2 лет наблюдения;
взаимосвязь уровней ICAM-1 и VCAM-1 с воспалением и фиброзом при хронической вирусной патологии печени; значимость показателей в неивазивной диагностике степени активности и фиброза печени;
способность противовирусной терапии хронических заболеваний печени вызывать улучшение показателей молекул адгезии более выраженная в случаях формирования устойчивого вирусологического ответа.
Внедрение в практику. Результаты исследования внедрены в практику работы отделений ГБУЗ СК «Ставропольский краевой клинический центр специализированных видов медицинской помощи» г. Ставрополя, ООО «Городская поликлиника №9» г. Ставрополя. Итоговые материалы работы используются в лекциях и на практических занятиях со студентами, клиническими ординаторами, врачами и аспирантами кафедр госпитальной терапии и пропедевтики внутренних болезней Ставропольской государственной медицинской академии.
Публикации и апробация работы. По теме диссертации опубликовано 13 научных работ, в том числе 2 статьи, опубликованных в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ.
Основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены на XX итоговой научной конференции молодых ученых с международным участием (Ставрополь, 2012), IV научной медицинской конференции студентов и молодых ученых с международным участием на английском языке (Ставрополь, 2012), 18 Российской гастроэнтерологической неделе (Москва, 2012), 186-м Фальк-симпозиуме (Майнц, 2012), на совместном заседании кафедр госпитальной и факультетской терапии Ставропольской государственной медицинской академии (Ставрополь, 2012).
Личный вклад автора в исследование. Диссертантом определены основные идеи и дизайн исследования. Автор самостоятельно проанализировал современную литературу по проблеме, курировал больных в течение всего времени наблюдения, участвовал в проведении всех лабораторных и инструментальных методов, формировал программы и оценивал результаты лечения больных. Результаты исследований зафиксированы в индивидуальных картах больных и компьютерной базе данных. Статистическая обработка и анализ полученных данных выполнены автором самостоятельно. На этой основе автором сделаны обоснованные выводы и даны практические рекомендации.
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 150 страницах машинописного текста, содержит 48 таблиц, 3 рисунка, 8 клинических наблюдений, состоит из введения, обзора литературы, 3 глав собственных исследований, обсуждения результатов, выводов и практических рекомендаций, библиографического указателя, включающего 216 источников литературы, из которых 29 наименований на русском языке и 187 - на иностранных.
Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научных исследований Ставропольской государственной медицинской академии. Номер государственной регистрации 01200850594.
Диссертация выполнена в рамках гранта Президента Российской Федерации для государственной поддержки молодых российских ученых МД-934.2012.7 «Клинико-патогенетическое и прогностическое значение молекул межклеточной адгезии при хронических заболеваниях печени».
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Материал и методы исследования. Под наблюдением находилось 114 пациентов с хроническим вирусным гепатитом и вирусным циррозом печени (67 мужчин и 47 женщин), проходивших обследование и лечение в гастроэнтерологическом отделении ГБУЗ СК «СККЦ СВМП» и в краевом консультативном гепатологическом кабинете. У всех пациентов было получено письменное информированное согласие на участие в исследовании.