Автореферат: Клинико-патогенетическое значение молекул межклеточной адгезии при хронических заболеваниях печени

Таблица 5

Диагностическая значимость молекул адгезии в идентификации ВРВП 2 степени у больных ЦП

Взаимосвязь нарушения межклеточных взаимодействий с проявлениями гиперспленизма при циррозе печени подтверждалась возрастанием сывороточных уровней обеих молекул адгезии при появлении цитопенического синдрома. Значения ICAM-1 и VCAM-1 негативно коррелировали с содержанием эритроцитов (r= -0,41; r= -0,38; р<0,05), тромбоцитов (r= -0,43; r= -0,35; р<0,05) в крови и уровнем гемоглобина (r= -0,32; r= -0,34; р<0,05).

Таким образом, при хронических заболеваниях печени выявлено сопряженное с клиническими проявлениями нарушение иммунного гомеостаза, включающее повышение в крови показателей суперсемейства иммуноглобулинов. В основе установленных отклонений лежат воспалительный процесс в печени и активация/дисфункция эндотелия. Углубление дисбаланса медиаторов межклеточных взаимодействий при эволюции хронического гепатита в цирроз печени (вплоть до терминальных стадий) и наличие взаимосвязи с различными клиническими проявлениями печеночной патологии является доказательством важного клинико-патогенетического значения нарушений молекул адгезии в прогрессировании процесса и формировании осложнений.

Как доказательство роли показателей суперсемейства иммуноглобулинов в воспалительных и иммунных реакциях (Kawasuji A. et al., 2006; Lv P. et al., 2007) установлена сопряженность молекул адгезии с морфологическими изменениями в печени при хронической вирусной патологии в виде возрастания сывороточных уровней ICAM-1 и VCAM-1 с появлением и нарастанием печеночного стеатоза и усилением интенсивности воспалительного компонента. Выявлена достоверная положительная корреляция ICAM-1 и VCAM-1, с одной стороны, и степени стеатоза, с другой (rs= 0,68; rs= 0,36; p<0,05). Взаимосвязь ICAM-1 и выраженности воспалительных изменений в печени также носила прямой характер (rs= 0,48; p<0,05).

Таблица 6

Диагностическая значимость молекул адгезии в идентификации ИГА более 8 баллов у больных ХВЗП

Показатели ICAM-1 более 462,0 нг/мл (ОШ: 6,2 (1,8-21,9)) и VCAM-1, превышающие 1900 нг/мл (ОШ: 7,5 (1,9-29,9)), были сопряжены с повышенным риском наличия ИГА более 8 баллов. Эти же значения ICAM-1 и VCAM-1 характеризовались достаточной диагностической точностью в прогнозировании умеренной и тяжелой гистологической активности при хронической вирусной патологии печени (табл. 6).

Рис. 2. Взаимосвязь молекул адгезии с печеночным фиброзом при хронической вирусной патологии печени.

* - р<0,05 по сравнению со здоровыми; ** - р<0,05 по сравнению с F0-I; *** - р<0,05 по сравнению с FII (критерий Крускала-Уоллиса, критерий Дана).

Тяжелый фиброз/цирроз печени, по нашим данным, характеризовался сравнительно более высокими сывороточными уровнями ICAM-1 и VCAM-1. Коэффициент VCAM/ICAM был уменьшен при печеночном фиброзе 0-1 балл, тогда как у больных с тяжелым фиброзом/циррозом его показатели были значительно более высокими, чем у больных с F 0-1 ст. и F II ст. (рис. 2). Зарегистрирована положительная корреляция ICAM-1, VCAM-1 и соотношения VCAM/ICAM, с одной стороны, и индекса фиброза, с другой (rs= 0,33; rs= 0,60; rs= 0,43; p<0,05).

Больные с показателями ICAM-1 более 626,0 нг/мл (ОШ: 4,7 (1,4-16,3)), VCAM-1 более 3980 нг/мл (ОШ: 21,7 (4,7-99,5)) и VCAM/ICAM более 9,7 у.е. (ОШ: 8,7 (2,3-32,5)) имели повышенный шанс гистологической верификации тяжелого фиброза/цирроза. Значения VCAM-1, превышающие 3980 нг/мл, характеризовались высокой диагностической точностью в идентификации фиброза III-IV ст. у больных хронической вирусной патологией печени, тогда как предсказательная точность показателей ICAM-1 более 626,0 нг/мл и коэффициента VCAM/ICAM более 9,7 у.е. была несколько ниже (табл. 7).

Таблица 7

Диагностическая значимость молекул адгезии в идентификации тяжелого фиброза/цирроза у больных ХВЗП

Таким образом, активация медиаторов межклеточных взаимодействий в сочетании с изменением функции эндотелия под влиянием триггеров воспаления может составлять основу усиления морфологических изменений, замыкая порочный круг прогрессирования хронической вирусной патологии печени.

Из этого следует, что оценка профиля молекул адгезии у больных хроническими вирусными заболеваниями печени не только позволяет констатировать выраженность морфологических изменений, но и дает возможность стратифицировать пациентов по уровню гистологической активности и фиброза, а оценка соответствующих показателей в ходе лечения способствует уточнению механизмов действия противовирусных препаратов, что открывает новые возможности лечения.

После 12-ти недель противовирусного лечения больных ХВГ В и С наблюдалось снижение (не нормализация) содержания ICAM-1 в крови. У больных циррозом печени позитивный эффект противовирусной терапии характеризовался уменьшением сывороточной концентрации обеих молекул адгезии, не достигающим контрольных величин.

Генотип вируса и уровень виремии HCV практически не оказывали влияния на показатели суперсемейства иммуноглобулинов в процессе противовирусного лечения за исключением более выраженного позитивного влияния на количество ICAM-1 в крови у больных циррозом печени с 1-м генотипом.

В случаях достижения больными ХВГ С устойчивого вирусологического ответа промежуточный анализ показателей, полученных на 12-й неделе лечения, выявил снижение к этому сроку сывороточной концентрации ICAM-1, тогда как у нон-респондеров достоверные изменения отсутствовали. У больных циррозом печени С-вирусной этиологии, достигших устойчивого вирусологического ответа, содержание ICAM-1 и VCAM-1 в крови через 12 недель лечения уменьшалось, отрицательные результаты терапии были ассоциированы с отсутствием динамики молекул адгезии.

Таким образом, сравнительно более выраженные сдвиги медиаторов межклеточных взаимодействий у больных с патологией печени при достижении ремиссии отражают стабилизацию процессов воспаления и фиброгенеза печени. Это связано с уменьшением и исчезновением репликации вирусов в ходе лечения и ингибированием уровня провоспалительных цитокинов - триггеров нарушений иммунного гомеостаза. В случаях продолжения репликации вируса сохраняющийся дисбаланс способствует усилению воспаления и прогрессированию печеночного фиброза.

Оптимизация противовирусной терапии хронических заболеваний печени и поиск предикторов стабильного вирусологического клиренса остаются важной проблемой в связи с высоким удельным весом неудовлетворительных результатов лечения (Stдttermayer A.F. et al., 2011).

Достижение устойчивого вирусологического ответа у больных хроническим вирусным гепатитом С было взаимосвязано со сравнительно более высокими исходными значениями ICAM-1 в крови. Больные ХВГ С с показателями ICAM-1, превышающими 500 нг/мл (ОШ: 10,0 (2,4-41,9)), имели повышенный шанс достижения положительных результатов терапии. Исходные значения ICAM-1 до лечения более 500 нг/мл характеризовались умеренной диагностической точностью в прогнозировании достижения УВО при хроническом вирусном гепатите С (табл. 8).

Таблица 8

Диагностическая значимость молекул адгезии в прогнозировании достижения УВО у больных ХВГ С

Удовлетворительные результаты противовирусной терапии ЦП С, наоборот, ассоциировались со сравнительно более низким сывороточным содержанием ICAM-1 и более высокими значениями коэффициента VCAM/ICAM до лечения. Больные ЦП С с показателями ICAM-1 менее 638 нг/мл (ОШ: 12,5 (1,3-116,8)) и коэффициента VCAM/ICAM более 16,3 у.е. (ОШ: 18,0 (1,5-216,6)) имели повышенный шанс достижения положительных результатов терапии. Исходные значения этих параметров характеризовались умеренной диагностической точностью в прогнозировании достижения УВО при С-вирусном циррозе печени (табл. 9).

Таблица 9

Диагностическая значимость молекул адгезии в прогнозировании достижения УВО у больных ЦП С

Оптимизация долгосрочного прогноза у больных циррозом печени остается важной клинической и социально-экономической проблемой в связи с высоким удельным весом лиц трудоспособного возраста среди умерших пациентов с циррозом печени (Белякин С.А. и соавт., 2009).

Таблица 10

Риск летального исхода и выживаемость в течение 1 и 2 лет наблюдения у больных ЦП с различными показателями молекул адгезии

Примечание: в числителе данные через 1 год, в знаменателе - через 2 года наблюдения (критерий отношения шансов, лог-ранговый критерий с поправкой Йейтса).

Анализ взаимосвязи показателей суперсемейства иммуноглобулинов со смертностью в течение последующих 1 и 2 лет наблюдения позволил установить в случаях летального исхода в течение первого года сравнительно более высокие исходные значения VCAM-1 и тенденцию к более высоким исходным величинам ICAM-1 в крови. Аналогичная картина сохранялась для двухлетнего срока наблюдения.

Повышенный риск смерти и низкая выживаемость больных циррозом печени в течение одного и двух лет наблюдения ассоциировались с показателями ICAM-1 более 1200,0 нг/мл и VCAM-1 более 14250 нг/мл (табл. 10). Пример выживаемости больных ЦП в анализируемые сроки в зависимости от содержания ICAM-1 приведен на рис. 3.

Рис. 3. Выживаемость больных циррозом печени в течение 1-2 лет наблюдения в зависимости от содержания ICAM-1 в крови (лог-ранговый критерий с поправкой Йейтса).

Таблица 11

Диагностическая значимость показателей молекул адгезии в прогнозировании летального исхода в течение 1 и 2 лет наблюдения

Примечание: в числителе данные через 1 год, в знаменателе - через 2 года наблюдения.

Анализ прогностической ценности показателей суперсемейства иммуноглобулинов в отношении летального исхода в течение 1 и 2 лет наблюдения показал, что значения VCAM-1 14250 нг/мл характеризовались высокой диагностической точностью в прогнозировании неблагоприятного исхода в течение 1 и 2 лет после обследования, тогда как предсказательная точность показателей ICAM-1 1200 нг/мл в этом аспекте была несколько ниже (табл. 11).

Таким образом, сопряженность медиаторов межклеточных взаимодействий с клиническими и морфологическими проявлениями хронического гепатита и цирроза печени позволяет рассматривать их как важную составляющую формирования и прогрессирования хронических заболеваний печени, включая контроль процессов воспаления и фиброза.