Материал: Острые лейкозы (рекомендации) 2010 года

Острые лейкозы

23. Информационное сопровождение протокола

1.Больные, включенные в протокол, регистрируются и рандомизиру ются в координационном центре, по телефону или электронной поч те.

2.Информация о больном предоставляется в координационный центр один раз в полгода в электронном виде: заполненные в программе Word отчетные формы. Допускается краткая информация: заполне ние таблиц в программе Exel с передачей в координационный центр один раз в полгода.

3.Центры, включившие больных в протокол, но не предоставившие в течение одного года информацию по ним, будут временно исключе ны из протокола (до момента предоставления информации по пред шествующим больным).

4.Больные с инвазивным аспергиллезом или гепатолиенальным канди дозом, которым лечение инвазивных микозов будет выполняться на фоне малых доз цитарабина, не будут исключены из протокола, а бу дут анализироваться в рамках своей ветви протокола «по намерению лечить».

5.Больные, которым выполнена трансплантация стволовых кроветвор ных клеток, будут цензурироваться на момент выполнения транс плантации. Их долгосрочные результаты будут сравниваться с пока зателями у больных, которым ТКМ не была осуществлена, в соотно шении 1 к 2. Больные будут подобраны по признакам: пол, возраст, время достижения полной ремиссии, группа риска по цитогенетиче ским аномалиям, продолжительность полной ремиссии до ТКМ.

6.Больные с вариантом М6 ОМЛ (острый эритробластный лейкоз), у которых не была достигнута полная ремиссия после первого курса и которые были включены в параллельный основному протокол по ис пользованию цитарабина в малых дозах, будут анализироваться от дельно с оценкой промежуточных и конечных точек анализа данного протокола.

7.Промежуточными точками анализа протокола являются показатели достижения полной ремиссии, особенно после использования посто янного введения цитарабина во втором курсе индукции; показатели ранней летальности; частота развития инвазивного аспергиллеза; токсичность и переносимость курсов консолидации с разными антра циклиновыми препаратами.

8.Конечными точками анализа протокола являются показатели долго срочной (трехлетней, пятилетней, семилетней) общей и безрецидив ной выживаемости; вероятность развития рецидива в зависимости от варианта рандомизации, абсолютного числа лимфоцитов на 15 й день первого индукционного курса, выявления МОБ.

9.Статистический анализ и обработка данных будут осуществляться в лаборатории биостатистики ГНЦ МЗСР.

206

Унифицированный протокол лечения больных ОМЛ в возрасте моложе 60 лет

Введение

Российской группой по изучению острых лейкозов было проведено пять больших клинических исследований по выработке оптимальной те рапевтической тактики у больных острыми миелоидными лейкозами в возрасте моложе 60 лет, включивших более 1200 больных.

Основными направлениями этих исследований были:

1)применение 5 дневного курса этопозида в качестве второго цитоста тического воздействия после стандартной программы 7 + 3 (ОМЛ 92) в период индукции и консолидации;

2)сокращение периода поддерживающего лечения с трех лет до одного года при увеличении дозы даунорубицина с 45 мг/м2 (на введение) до 60 мг/м2 в программе 7 + 3 (ОМЛ 95);

3)сокращение периода поддерживающего лечения до 6 месяцев и сня тие с терапии за счет проведения двух курсов консолидации со сред ними дозами цитарабина (ОМЛ 99);

4)сравнение двух курсов высокодозной химиотерапии со стандартными курсами консолидации и годичной поддерживающей терапией после двух индукционных курсов 7 + 3 + этопозид;

5)значительная интенсификация консолидирующей терапии за счет

четырех курсов цитарабина в высоких дозах с митоксантроном и без него после одного курса 7 + 3 с дозой даунорубицина 45 мг/м2 на вве дение.

Главные итоги этих исследований таковы:

1)использование стандартной программы 7 + 3 или 7 + 3 с этопозидом по зволило добиться 25% безрецидивной выживаемости больных ОМЛ;

2)вдвое снизилась летальность во время индукции и в период полной ремиссии;

3)поддерживающая терапия, выполняемая в течение одного года, ока залась столь же эффективной, что и поддерживающая терапия в тече ние трех лет;

4)программа консолидации двумя курсами цитарабина в средних дозах с последующим прекращением химиотерапии оказалась малоэффек тивной;

5)консолидация двумя курсами цитарабина в высоких дозах после двух курсов 7 + 3 с этопозидом была сопоставима по эффективности с постремиссионной терапией семью курсами 7 + 3 (пять из которых проводят с меркаптопурином) — общая и безрецидивная пятилетняя выживаемость составила соответственно 35 и 36%;

6)увеличение агрессивности консолидации за счет высокодозного ци тарабина с одновременным снижением дозы антрациклиновых анти биотиков увеличило токсичность воздействия, но не изменило пяти летние показатели ни общей, ни безрецидивной выживаемости боль ных ОМЛ (25 и 35% соответственно).

Во всех исследованиях было продемонстрировано: чем больше боль ных включено в исследование, тем больше опыт лечения больных по ин тенсивным программам и тем выше долгосрочные показатели [1].

209

Острые лейкозы

Внастоящее время (с января 2010 г.) проводится многоцентровое ис следование ОМЛ 01.10, в котором ключевыми моментами стали возвра щение к использованию высоких доз антрациклиновых антибиотиков и

виндукции, и консолидации (суммарная доза в пересчете на дауноруби цин первые два года составляла 720 мг/м2, а сейчас — 660 мг/м2), длитель

ная круглосуточная инфузия цитарабина во втором индукционном курсе и сравнение двух вариантов консолидации — со средними (1 г/м2) и стан дартными дозами цитарабина. Всем больным, у которых есть родные братья и сестры, предусмотрено HLA типирование с целью возможного выполнения аллогенной ТКМ в первой полной ремиссии. Больным, у которых отсутствуют родственные доноры и диагностирован ОМЛ из группы высокого риска, предусмотрено типирование неродственных до норов. В этом исследовании принимают участие 19 гематологических центров РФ.

Двадцатилетний опыт кооперативного взаимодействия по лечению ОМЛ, итоги проведенных и текущего исследований, международные данные позволяют предложить унифицированный протокол лечения ОМЛ. В основе единого протокола лежат протоколы американских ис следователей CALGB [2] и общей стандартной ветви немецкого мульти группового исследования [3].

Сравнение этой унифицированной программы лечения с пятью ины ми агрессивными подходами в Германии показало, что результаты всех шести программ лечения одинаковы: общая выживаемость составила 44,3%, безрецидивная — 44,9% [3].

Вданном унифицированном протоколе объединены несколько клю чевых принципов современного лечения ОМЛ: 1) высокая доза даунору бицина в индукционных курсах [4—6]; 2) постоянное круглосуточное введение цитарабина (на втором курсе индукции) [5—7]; 3) применение трех четырех курсов цитарабина в высоких дозах в консолидации [6—9]; 4) выполнение аллогенной ТКМ всем больным в первой полной ремис сии, кроме больных с inv(16) и t(8;21), если у них нет мутаций C KIT [6—9]; 5) поддерживающее лечение в общей сложности в течение одного года после достижения полной ремиссии [8, 10].

Эти принципы обеспечивают высокую эффективность химиотера пии ОМЛ в зависимости от общепризнанных факторов прогноза, осо бенно:

1) при обнаружении благоприятных цитогенетических аномалий — inv(16) и t(8;21) без мутаций C KIT;

2) у больных с нормальным кариотипом, особенно при наличии мута ций NPM1 в отсутствие тандемных повторов и мутаций гена FLT3 [6—9].

При выявлении неблагоприятных прогностических факторов [дости жение полной ремиссии не после первого курса индукции; активность ЛДГ более 700 ед; моносомия по 5 й и 7 й хромосомам, делеции 5q– и 7q–, t(3;3), inv(3), t(6;9), t(9;22), комплексный кариотип; тандемные повторы и мута ции генов МLL и FLT3; персистирование минимальной остаточной болезни]

высокие дозы антрациклинов и цитарабина существенно не изменяют

210