Материал: Острые лейкозы (рекомендации) 2010 года

Протокол лечения острого промиелоцитарного лейкоза AIDA

Введение

Острый промиелоцитарный лейкоз (ОПЛ) встречается в 5—15% всех случаев острых миелоидных лейкозов. Заболевание диагностируется во всех возрастных группах, но в возрасте до 10 лет — реже. В возрастной группе от 0 до 17 лет частота ОПЛ составляет 3—4% [1]. Медиана возраста при диагностике ОПЛ составляет 38 лет, соотношение мужчин и жен щин — 2 к 1 [2]. Частота встречаемости ОПЛ среди пациентов из Латин ской Америки выше, чем среди других этнических групп — 24,3%, одна ко особенностей клинического течения заболевания или каких либо принципиальных биологических отличий у них не обнаруживается [3]. По данным Российского регистрационного исследования, проводимого с 2006 г. и включившего 814 больных из 19 центров, ОПЛ диагностируют в 7,25% случаев всех острых лейкозов, а медиана возраста составляет 47 лет.

ОПЛ представляет собой четко очерченную нозологическую фор му с настолько характерными клинико лабораторными признаками (типичная морфология опухолевых клеток, тяжелый геморрагический синдром, гематомный тип кровоточивости, избыточно активирован ный фибринолиз, ДВС синдром, обычно лейкопения), что диагноз порой можно установить, основываясь лишь на клинических прояв лениях. При этом существуют ОПЛ, которые протекают не столь дра матично: отсутствуют проявления геморрагического синдрома, боль ные в течение нескольких месяцев наблюдаются по поводу лейкопе нии, умеренной тромбоцитопении. Проявления геморрагического синдрома (кровоточивость десен, повышенная травмируемость кож ных покровов, синяки, петехии, нередко кровотечения из носа, желу дочно кишечного тракта) на момент диагностики имеются у 90% па циентов. Гепатоспленомегалия или лимфаденопатия определяются менее чем у 20% пациентов.

У 80% больных на момент диагностики определяется глубокая лей копения с медианой количества лейкоцитов 1,8 × 109/л, причем чаще всего лейкопения обнаруживается у больных с гипергранулярным ва риантом ОПЛ. Хотелось бы отметить, что если у больного в момент ди агностики острого лейкоза определяется лейкопения менее 1 × 109/л, особенно в сочетании с гипофибриногенемией, то с большой долей вероятности можно предполагать промиелоцитарный вариант ОМЛ. У 15—20% пациентов, преимущественно с гипогранулярным вариан том заболевания, в дебюте болезни определяется гиперлейкоцитоз (медиана 83 × 109/л) с такими высокими цифрами лейкоцитов, как 150—250 × 109/л. У 80— 90% больных определяется анемия, причем у половины уровень гемоглобина составляет менее 100 г/л. У 75% боль ных уровень тромбоцитов составляет менее 50 × 109/л. Лабораторные признаки ДВС и истощенного фибринолиза определяются у 80— 90% пациентов [2].

267

Острые лейкозы

Морфологические особенности опухолевых клеток при ОПЛ на столько характерны, что в большинстве случаев не требуется никаких до полнительных методов исследования для того, чтобы установить пра вильный диагноз. С момента выделения ОПЛ в отдельную форму остро го миелоидного лейкоза все исследователи отмечали, что бластные клет ки при ОПЛ прежде всего характеризуются значительным ядерным полиморфизмом и наличием крупной фиолетово бурой зернистости, густо заполняющей цитоплазму [4]. Эти морфологические признаки свойственны классическому — гипергранулярному — варианту ОПЛ. Со временем ученые стали обращать внимание на то, что в ряде случаев при имеющейся характерной клинике ОПЛ, а с начала 1970 х гг. — при дока занной транслокации t(15;17) бластные клетки морфологически не по хожи на классический ОПЛ, то есть имеют малую зернистость. Лишь в 1980 г. H. M. Golomb и J. Rowley с соавт. было четко доказано существо вание гипогранулярного варианта [5]. Он определяется в 15—20% всех случаев ОПЛ. При обычной окраске в цитоплазме опухолевых клеток об наруживается лишь несколько мелких гранул или они не выявляются во все, при этом все остальные признаки (клинические, цитогенетические) ОПЛ присутствуют. Классическим цитохимическим признаком опухо левых клеток ОПЛ является очень выраженная реакция на миелоперок сидазу, судановый черный, хлорацетатэстеразу.

Опухолевые клетки ОПЛ имеют довольно характерный иммунофено тип. Определяется выраженная экспрессия CD33, экспрессируются ан тигены CD13 (ярко) и CD117 (слабо), выявляется позитивная реакция с антителами к миелопероксидазе. Маркеры ранних стадий дифференци ровки клеток гранулоцитарного ростка — CD34, HLA DR, — которые часто экспрессируются на бластных клетках при других вариантах ОМЛ, при ОПЛ выявляются намного реже — до 25% случаев [4, 6, 7]. Экспрес сия CD34 ассоциируется с вариантной формой ОПЛ, с гиперлейкоцито зом и вариантом bcr3 транскрипта PML RARa.

Интересно, что бластные клетки ОПЛ, считающегося самым диф ференцированным из острых миелоидных лейкозов, экспрессируют и Т и В лимфоидные маркеры и маркеры естественных киллеров. На пример, экспрессия антигена CD19, свойственного В клеткам, опреде ляется в 15% случаев, антигена CD2, характеризующего Т клеточную линию, — в 25%. Экспрессию CD2 ассоциируют с вариантной формой ОПЛ и гиперлейкоцитозом. Антиген CD7 никогда не экспрессируется [4, 6, 7].

В 1977 г. J. D. Rowley и соавт. было доказано, что практически во всех случаях промиелоцитарного лейкоза обнаруживается транслокация t(15;17)(q22;q12—21). В результате этой транслокации ген PML (ген про миелоцитарного лейкоза), расположенный на 15 й хромосоме, перено сится на длинное плечо 17 й хромосомы в область, где находится ген α рецептора ретиноевой кислоты (RARa) [8]. Стандартное цитогенети ческое исследование является ключевым для подтверждения диагноза ОПЛ и может выявить транслокацию t(15;17) приблизительно у 90% больных. В оставшихся 10% случаев установить диагноз позволяют или

268

Протокол лечения острого промиелоцитарного лейкоза AIDA

флюоресцентная гибридизация in situ (FISH), или молекулярно биоло гическое исследование.

Научно исследовательской группой гематологических центров с 1997 г. проводятся клинические исследования по лечению острых про миелоцитарных лейкозов с применением третиноина (полностью транс ретиноевая кислота, ATRA). Эти исследования (ОПЛ 97 и ОПЛ 98) по применению ATRA совместно с программой 7 + 3, включившие 61 боль ного ОПЛ, радикально изменили результаты лечения ОПЛ. В них было показано, что ATRA увеличила частоту полных ремиссий до 90%, пяти летняя безрецидивная выживаемость больных составила 65%. Было так же доказано, что при ОПЛ требуется длительная — в течение двух лет — поддерживающая терапия, поскольку при проведении поддерживающей терапии в течение одного года высока частота поздних рецидивов (77% всех рецидивов — поздние, возникающие через год и более от момента достижения полной ремиссии) [9].

В июне 2001 г. было начато второе рандомизированное исследование по лечению больных ОПЛ. Его итоги опубликованы в журнале «Гемато логия и трансфузиология» в 2007 г. [10].

При подведении итогов этого исследования были сделаны следую щие выводы.

1.Пятилетняя общая выживаемость 102 больных ОПЛ при использова нии программы 7 + 3 (доза даунорубицина 60 мг/м2) в сочетании с ATRA, двух аналогичных курсов консолидации и двух лет поддержи вающей терапии составляет 68,3%, безрецидивная выживаемость — 77,4%, вероятность сохранения полной ремиссии — 89,5%.

2.Ранняя летальность (15%) и летальность в период полной ремиссии (10%) высоки и существенно снижают общую эффективность лече ния больных ОПЛ.

3.Опыт проведения сопроводительного лечения у больных ОПЛ в зна чительной степени определяет долгосрочные результаты терапии. Так, общая и безрецидивная выживаемость больных ОПЛ в центрах, включивших в исследование более 10 больных, составила 89 и 95% со ответственно по сравнению с 58 и 69% в центрах, включивших от од ного до 10 больных.

4.Безрецидивная выживаемость и вероятность сохранения полной ре миссии при разных вариантах поддерживающего лечения — только цитостатическое воздействие или чередование курсов ATRA с курса ми химиотерапии — значительно не различаются. Однако частота возникновения рецидивов при снижении цитостатической нагрузки несколько выше (Р = 0,16).

5.Ранняя летальность у больных с числом лейкоцитов более 10 × 109/л значительно выше, чем у больных с меньшим числом лейкоцитов (30 и 9,4% соответственно).

6.Необходимо совершенствовать программы сопроводительной тера

пии, особенно на этапах индукционного лечения и у больных с исход ным числом лейкоцитов более 10 × 109/л, за счет адекватной трансфу зионной терапии тромбоцитами, прецизионного лечения антибакте

269

Острые лейкозы

риальными препаратами и симптоматической терапии неотложных состояний.

Самым важным правилом в лечении острых промиелоцитарных лей козов является сочетанное применение препаратов полностью транс ре тиноевой кислоты и антрациклиновых антибиотиков с цитарабином или без него. Опыт Европейских исследовательских групп отражен в публи кации международного экспертного совета [11]. Некоторые положения из этой публикации (с дополнениями из нашего опыта) изложены ниже и являются обязательным условием успешного лечения ОПЛ.

ATRA назначается всегда и сразу же при малейшем клиническом по дозрении на ОПЛ (морфологическая характеристика бластных клеток, геморрагический синдром, низкое содержание протромбина и фибрино гена).

Диагноз ОПЛ должен быть подтвержден цитогенетическими и/или молекулярно биологическими методами, поскольку только для этой формы острого лейкоза доказана высокая эффективность применения препаратов ретиноевой кислоты.

При цитогенетическом и молекулярном подтверждении диагноза ОПЛ химерный транскрипт становится маркером для регулярного мони торинга минимальной остаточной болезни.

Индукционное лечение ОПЛ требует массивной трансфузионной те рапии тромбоконцентратами (необходимо поддерживать тромбоциты на уровне минимум 30 × 109/л, оптимально — 50 × 109/л и выше) и свежеза мороженной плазмой (уровень фибриногена более 2 г/л, протромбино вый индекс более 80%). Применение ATRA не отменило интенсивной заместительной терапии компонентами крови, а лишь несколько умень шило объемы используемых трансфузионных средств.

Всем больным ОПЛ может быть рекомендована программа AIDA. Включение цитарабина в схему лечения ОПЛ может быть показано для больных с исходным лейкоцитозом более 10 × 109/л.

Всем больным, независимо от исходного лейкоцитоза, курс химиоте рапии должен быть начат не позднее третьего дня от начала лечения ATRA. Больным с числом лейкоцитов более 10 × 109/л курс химиотера пии с цитостатическими препаратами начинают одномоментно с назна чением ATRA. Оптимальным днем начала курса химиотерапии для боль ных с числом лейкоцитов менее 10 × 109/л может считаться второй день от начала приема ATRA, поскольку к этому времени уже должен быть под твержден диагноз ОПЛ и вероятность развития раннего ретиноидного синдрома крайне мала.

Назначение гидроксимочевины при ОПЛ не показано (она увеличи вает риск тяжелых геморрагических осложнений).

При гиперлейкоцитозе (особенно более 50 × 109/л) на фоне проведе ния программы химиотерапии целесообразно выполнение плазмафере зов (плазмообменов до 2 л). Выполнение плазмаферезов показано в ка честве процедуры, направленной не только на профилактику и лечение синдрома распада опухоли, но и на коррекцию коагуляционных ослож нений (ДВС синдром).

270