согласно закону Генри. Это приводит в соответствии с принципом Ле Шателье к смещению равновесия вправо и образованию оксигемоглобина. Дополнительное смещение равновесия вправо обусловлено тем, что в легких значение рН повышено (до 7,5). В результате в легких дезоксигемоглобин практически полностью (до 97%) насыщается кислородом и переходит в оксигемоглобин. В капиллярах, пронизывающих периферические ткани, парциальное давление кислорода снижается до 5 кПа, а значение рН снижается до 7,2. В результате равновесие смещается влево. В оттекающей с периферии крови гемоглобин насыщен кислородом лишь на 65%.
Таким образом, при циркуляции крови в организме равновесие ННb+ + О2 HbО2 + Н+ периодически сильно смещается (на 35%) то вправо, то влево.
Металлокомплексные свойства гемсодержащих белков проявляются при действии таких токсических веществ как СО (угарный газ) и MCN (цианиды — соли синильной кислоты).
Углерод моноксид СО — один из продуктов неполного сгорания топлива. Значительные количества этого газа выделяются при работе котельных, двигателей внутреннего сгорания, курении. При вдыхании СО с воздухом в легких параллельно с оксигемоглобином НbО2 образуется металлокомплексное соединение — карбонилгемоглобин НbСО. Константа устойчивости НbСО примерно в двести раз больше, чем у НbО2. Поэтому даже малые количества СО «перехватывают» значительную долю дезоксигемоглобина. В результате поступление кислорода к органам уменьшается. Появляются признаки гипоксии — кислородной недостаточности. В первую очередь страдают нервные ткани. Для детоксикации — устранения отравляющего действия углерод моноксида во многих случаях достаточно прекратить его поступление и усилить кислородную вентиляцию — вывести пострадавшего на «свежий» воздух. При этом опять работает принцип Ле Шателье — равновесие смещается в сторону образования оксигемоглобина.
При больших концентрациях углерод моноксид блокирует гемсодержащие белки клеточного дыхания и трудно избежать летального исхода.
Аналогичен механизм действия цианидов. Но их токсичность выше, чем для СО. Поступление в кровь даже очень небольших количеств этих веществ приводит к остановке дыхания и летальному исходу. Высокая токсичность цианидов объясняется высокой прочностью связи Fe — CN–, что обусловливает большую устойчивость цианидгемоглобина.
Кислородное дыхание приводит к образованию водород-пероксида Н2О2. Это вещество обладает высокой окислительной способностью. При его взаимодействии с биоорганическими соединениями клеток образуются радикалы — очень активные молекулярные частицы с ненасыщенной валентностью и инициируется пероксидное окисление. Под действием радикалов разрушаются важнейшие составные части клетки — мембраны и ДНК. В ходе биологической эволюции природа выработала особый белок –
393
фермент каталазу, которая разрушает водородпероксид. Тем самым ограничивается избыточное накопление этого вещества и предотвращается разрушение клетки.
Действие каталазы (CatFe2+) может быть представлено в виде каталитического цикла из двух последовательных реакций:
В результате разрушаются две молекулы водородпероксида, а молекула биокатализатора CatFe2+ освобождается и может вступать в следующий каталитический цикл. Этот процесс очень быстрый. В течение секунды 1 молекула каталазы может осуществлять до 20 000 циклов.
При недостатке в организме железа может развиваться болезнь — железодефицитная анемия (малокровие). Возникает тканевая кислородная недостаточность, связанная с нехваткой железа для синтеза гемоглобина. В результате доставка кислорода к периферическим органам снижается, и, соответственно, понижается уровень клеточного дыхания, замедляется обмен веществ.
Введение в качестве лекарственных препаратов — железа (II) хлорида или железа (II) сульфата ослабляет остроту заболевания. Для этих же целей используется мелкодисперсный порошок металлического железа (железо восстановленное, до 1 г на прием), который легко растворяется в соляной кислоте желудочного сока. Поэтому действие этого препарата аналогично действию железа (II) хлорида. Однако более эффективны препараты, представляющие собой бионеорганические комплексы железа с сахарами (глюкоза), никотинамидом и другими органическими веществами (аскорбиновой кислотой). Примерами таких препаратов могут служить тотема, ферроплекс, сорбифер и др. Такие комплексы хорошо всасываются в кровь, с чем и связана их фармакологическая эффективность.
Интересно отметить, что с древних времен до настоящего времени для лечения железодефицитной анемии применяют так называемое «железное вино» — напиток, который получают путем настаивания виноградного вина на железных опилках. Очевидно, железо растворяется в вине (кислая среда) и образует комплексы с природными органическими веществами, которые содержатся в нем в больших количествах. Понятно, что механизм действия древнего напитка примерно тот же, что и у современных препаратов.
Кобальт. Как и железо, кобальт также является одним из важнейших биогенных элементов. Общая масса кобальта в организме взрослого человека примерно 1,2 мг, что составляет менее 2-10–6 %. Около 100 мг из этой массы находится в форме цианокобаламина (жирорастворимый витамин В12) и его аналогов. Это вещество, как и гем, представляет собой макроциклическое комплексной соединение:
394
В качестве макроциклического лиганда выступает тетрадентатное соединение — порфин. R представляет собой сложный органический заместитель. В аналогах цианокобаламина вместо аниона СN– выступают различные органические заместители.
Наиболее важную роль витамин B12 играет в развитии и формировании эритроцитов (эритропоэз). Дефицит витамина В12 (поступление менее 3 мкг в сутки) приводит к тяжелому заболеванию — злокачественной анемии (малокровии).
Установлено, что аналоги цианокобаламина являются активаторами — кофакторами различных ферментов, участвующих в эритропоэзе. Недостаток кофакторов проявляется в дефиците гемоглобина и эритроцитов.
Растения и животные не могут синтезировать витамин B12. Его вырабатывают лишь некоторые виды бактерий. В желудочно-кишечном тракте человека такие бактерии имеются. Они синтезируют достаточное количество витамина В12. Злокачественная анемия связана с нарушением всасывания этого витамина в кровь. Поэтому прием таблеток мало эффективно. Инъекция витамина (100—200 мкг в течение 2 сут) в кровь существенно улучшает состояние больного при злокачественном малокровии.
§6. Семейство платины Применение соединений платиновых элементов в медицине.
Многочисленные исследования показали, что цис-изомер дихлородиамминплатины(II) [Pt(NH3)4]Cl2 оказывает лечебное действие при раковых заболеваниях. Действие этого комплекса основано на том, что в нем происходит постепенное замещение хлорид-ионов хелатирующими лигандами. Такими лигандами являются аминокислотные остатки в белках. Координация идет за счет взаимодействия металла с атомами азота лиганда. После замещения хлорид-ионов создаются условия для замещения и групп NH3. В результате платина образует четыре связи с новыми лигандами. Это
395
свойство цис-дихлородиамминплатины приводит к образованию устойчивого комплекса с молекулой ДНК. Таким образом, это вещество ингибирует синтез ДНК. Интересно отметить, что транс-изомер дихлородиамминплатины(II) токсичен, но противоопухолевым действием не обладает:
Наряду с цис-дихлордиамминплатиной(II) противоопухолевой активностью обладают и другие комплексы, содержащие в качестве лигандов амины и хлорид-ионы. Например, цис-диамминтетрахлорплатина (IV) [Pt(NH3)2Cl4] и цис-дианилиндихлорплатина (II) [Рt(NH2C6H5)2Cl2]:
Сплавы Pt — Ir и Pt — Аu применяются в ортопедической стоматологии, для изготовления шприцов; сплавы Pd — Аu, Pd — Аu — Pt, Pd — Pt — Ir — для изготовления хирургических инструментов, в ортопедической стоматологии используют сплавы Pd — Аu ИЛИ Pd — Ag, Си, Ir. Вживляемые в сердце электроды для стимуляции изготовлены из сплава Pt — Ir; Ir — Pt — эталон массы (а раньше и длины). Для дезинфекции питьевой воды применяют О3, его можно получить по реакции:
3O2 Ir 2O3 , где Ir — катализатор (порошкообразный иридий). Осмий (VIII) оксид OsO4 применяется как фиксатор ткани (липидный
стабилизатор) для гистологических исследований в виде 1%-ного раствора в ацетоне. OsO4 можно использовать и для электронно-микроскопического выявления ферментов. Механизм действия OsO4 может быть представлен в следующем виде:
396
Восстановление может идти глубже и будет образовываться Os2O3 или OsO. Все эти соединения имеют темно-коричневый или черный цвет, т.е. обеспечивается эффект контрастирования участка клетки или ткани (образуются эфиры холестерина и триглицеридов).
Комплекс [Ru(NH3)4(OH)Cl]CI — рутениевый красный также применят для анатомических и гистологических исследований. Его раствор (1:5000) окрашивает в розово-красные тона пектин.
§7. I Б группа
Медь Сu — необходимый микроэлемент живых организмов. Серебро Ag и золото Аu — примесные микроэлементы. Их соединения применяют в медицине
Высокое сродство металлов группы 1B к сере определяет большую энергию связи М—S, а это, в свою очередь, обусловливает определенный характер их поведения в биологических системах.
Катионы этих металлов легко взаимодействуют с веществами в состав которых входят группы, содержащие серу. Например, ионы Ag+ и Сu2+ реагируют с дитиоловыми ферментами микроорганизмов по схеме:
Включение ионов металлов в состав белка инактивирует ферменты, разрушает белки.
Такой же механизм лежит и в основе действия содержащих серебро и золото лекарственных препаратов, применяемых в дерматологии.
В организме медь функционирует в степенях окисления + 1 и +2. Ионы Сu+ и Сu2+ входят в состав «голубых» белков, выделенных из бактерий. Эти белки имеют сходные свойства и называются азуринами.
Медь (I) более прочно связывается с серосодержащими лигандами, а медь (II) с карбоксильными, фенольными, аминогруппами белков.
397
Медь — биогенный элемент, содержится в тканях животных и растений. Общая масса меди в организме взрослого человека примерно 100 мг, что составляет около 0,0001%. Примерно 30% этого количества содержится в мышцах. Печень и мозг также богаты медью. Металлическая медь и ее соединения токсичны.
Наиболее важными с физиологической точки зрения являются медьсодержащие белки — цитохромоксидаза и супероксиддисмутаза.
Цитохромоксидаза — один из компонентов дыхательной цепи, локализованной в мембранах митохондрий. Обеспечивает клеточное дыхание, восстанавливая кислород до воды на конечном участке дыхательной цепи.
Цитохромоксидаза (Мr = 200 000) состоит из семи белковых субъединиц и четырех связанных с ними активных центров: двух молекул гема, связывающих ионы железа, и двух ионов меди, непосредственно связанных с белковыми субъединицами. Такая структура цитохромоксидазы обеспечивает передачу четырех электронов из дыхательной цепи и осуществление реакции:
При неполном восстановлении кислорода в дыхательной цепи
образуется супероксид-анион радикал: Супероксид-анион обладает еще более высокой окислительной
способностью, чем водородпероксид Н2О2. Взаимодействие О2 с органическими соединениями клетки приводит к образованию радикалов и нарушению нормального развития клетки.
Повреждающее действие супероксид-аниона предотвращается медьсодержащим ферментом супероксиддисмутазой (СОД). Этот фермент катализирует реакцию:
398
Образующийся при этом водородпероксид разлагается каталазой. В результате совместного действия содержание радикалов в клетке поддерживается на безопасном уровне.
Интересно, что переносчиком кислорода у моллюсков и членистоногих является не гемоглобин, а гемоцианин (от греч. кианос — лазурный). Кровь этих животных имеет голубой цвет.
Гемоцианин в зависимости от биологического вида имеет различную молекулярную массу (у омара Мr = 825000) и состоит из большого числа белковых субъединиц (Мr от 25000 до 35000). Каждая субъединица имеет центры связывания кислорода. Эти центры представляют собой медьпротеиновые комплексы кислорода. Эти центры представляют собой медьпротеиновые комплексы (биокластеры) с двумя ионами меди. Каждая такая пара связывает одну молекулу кислорода.
Ежедневно организму требуется 2,5—5,0 мг меди. При недостатке в организме меди может развиваться болезнь — медьдефицитная анемия. Недостаток в организме меди приводит к деструкции кровеносных сосудов, патологическому росту костей, дефектам в соединительных тканях. Кроме того, считают, что дефицит меди служит одной из причин раковых заболеваний. В некоторых случаях поражение легких раком у людей пожилого возраста врачи связывают с возрастным понижением меди в организме. Многое известно и о транспорте меди в организме. Значительная часть меди находится в форме церулоплазмина. Содержание меди в организме варьируется от 100 до 150 мг с наибольшей концентрацией в стволе мозга. Большой расход меди ведёт к дефициту и неблагоприятен для человека.
Прогрессирующие заболевание мозга у детей (синдром Мениеса) связано с дефицитом меди, так как при этом заболевание не хватает медьсодержащего фермента. Некоторые улучшения в состоянии этих больных было получено при введение меди. Избыточное количество меди в организме также неблагоприятно и ведет к развитию тяжелых заболеваний. При болезни Вильсона содержание меди увеличивается практически в 100 раз по сравнению с нормой. Медь обнаруживается во многих тканях, но особенно её много в печени, почках и мозге. Её можно увидеть на роговице в виде коричневых или зелёных кругов. В настоящие время установлено, что первоначально избыточные концентрации меди возникают в печени, затем в нервной системе, проявление расстройства этих органов наступают в том же порядке. Симптомы болезни Вильсона включают цирроз печени, нарушение координации, сильный тремор, прогрессирующие разрушение зубов. Степень выраженности симптомов зависит от количества содержание меди. Уменьшение клинической симптоматики может быть достигнуто использованием хелатирующих агентов, выводящих излишки запасов меди. Сам факт исчезновение симптомов после подобной терапии означает, что разрушение мозга является больше биологическим процессом, нежели структурным.
399