Статья: Применение рабепразола для лечения кислотозависимых заболеваний

Применение рабепразола для лечения кислотозависимых заболеваний

Сильвия Марели

Ингибиторы протонной помпы широко применяются для лечения кислотозависимых заболеваний. Рабепразол является мощным и необратимым ингибитором Н+/ К+-АТФ-азы (т.е. протонного насоса), и он показан для лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, синдрома Золлингера-Эллисона, язв двенадцатиперстной кишки и желудка, а также в сочетании с антибиотиками с целью эрадикации Helicobacter pylori. По результатам оценки фармакокинетики и фармакодинамики рабепразол обеспечивает выраженное подавление кислотности, начиная с первого приема, и его эффект сохраняется при многократном применении. Это приводит к более быстрому уменьшению симптомов у пациентов, что особенно удобно при долговременной поддерживающей терапии гастроэзофагеальной рефлюксной болезни с приемом препарата «по требованию». Вследствие преимущественно неферментативного метаболизма, рабепразол обладает низким потенциалом межлекарственных взаимодействий. Целью этой статьи является предоставление новых данных об эффективности и безопасности рабепразола при лечении кислотозависимых заболеваний в сравнении с предшествующим обзором от 2008 года.

Ключевые термины: кислотозависимые заболевания; секреция кислоты; гастроэзофагеальная рефлкжсная болезнь; эрадикация Helicobacter pylory; пептическая язва; ингибиторы протонной помпы; рабепразол; синдром Золлингера-Эллисона

Секреция желудочной кислоты является сложным процессом, на который влияют нервная и гуморальная системы. Стимуляция протонной помпы (Н+/ К+-АТФ-азы) в париетальных клетках желудка представляет собой заключительный этап секреции кислоты. Один из классов препаратов, ингибиторы протонной помпы (ИПП) блокирует данный фермент, таким образом, они стали препаратами выбора для лечения кислотозависимых заболеваний. Несмотря на снижение распространенности Helicobacter pylory в популяции стран запада, продолжается рост числа пациентов с кислотозависимыми заболеваниями, в частности с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью (ГЭРБ). Следует также отметить, что это хронические рецидивирующие заболевания, и большинству больных требуется длительная поддерживающая терапия. Рабепразол относится к ИПП второго поколения. Данный препарат в результате ковалентного (необратимого) связывания с помпой инактивирует ее, приводя к быстрому и стойкому ингибированию образования желудочной кислоты с повышением рН в желудке [1,2]. Рабепразол используется для лечения эрозивной или язвенной формы гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, неэрозивной рефлюксной болезни (НЭРБ), язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, синдрома Золлингера-Эллисона (СЗЭ), а также для эрадикации Н. pylory. Вследствие различий в параметрах фармакокинетики и фармакодинамики, рабепразол может обладать рядом преимуществ с клинической точки зрения в сравнении с другими, более старыми ИПП. В этом обзоре будут представлены новые сведения по фармакологическому и клиническому профилю рабепразола.

Обзор ситуации на рынке

На протяжении двух предшествующих десятилетий наблюдалось увеличение заболеваемости ГЭРБ на 5% в год [3]. Это заболевание значительно ухудшает качество жизни, им страдают пациенты трудоспособного возраста, и поэтому оно связано со значительными денежными затратами, вызванными снижением производительности труда и использованием медицинских ресурсов [4]. Значительная взаимосвязь с уменьшением продуктивности работы наблюдается для тяжести симптомов и ночной изжоги, в особенности если они нарушают сон [5, 6].

ИПП являются основой лекарственной терапии ГЭРБ, поскольку они представляют собой наиболее эффективные лекарственные препараты, снижающие секрецию кислоты. Таким образом, они являются одними из наиболее часто назначаемых лекарственных препаратов на рынке. В США тратится более 10 миллиардов долларов в год на ИПП; также этот класс представляет собой большую часть препаратов для лечения желудочно-кишечных заболеваний на рынке. С 1999 года в США удвоилось количество рецептов на ИПП в год [7]. После появления омепразола в 1989 году, в продажу в ЕС поступили и другие ИПП, например, лансопразол (1996 год), пантопразол (1997 год), рабепразол (1998 год) и эзомепразол (S-энантиомер омепразола) (2001 год).

Фармакокинетические и фармакодинамические различия между ИПП сказываются на скорости и степени кислотосупресии, что, в свою очередь, отражается на их клинической эффективности [8].

Вводная информация по препарату

Рабепразол имеется в продаже в различных странах мира под торговыми наименованиями Pariet / Париет®, Aciphex / Ацифекс® и Alfence / Алфенс® (Eisai Ltd, Хертфордшир, Великобритания; Janssen Pharmaceutocals Inc., Нью-Джерси, США). В Европе он появился с 1998 года (в Италии с 1999 года) в виде покрытых кишечнорастворимой оболочкой таблеток с двумя дозировками: таблетки рабепразола натрия 10 мг (содержащие 9,42 мг рабепразола в виде свободной кислоты) и таблетки рабепразола натрия 20 мг (содержащие 18,85 мг рабепразола в виде свободной кислоты).

Это мощный необратимый ингибитор Н+/ К+-АТФ-азы (протонной помпы), и в Евросоюзе он применяется для лечения взрослых пациентов с кислотозависимыми заболеваниями. Он показан для лечения язвы двенадцатиперстной кишки в активную фазу, доброкачественной язвы желудка, эрозивной или язвенной формы ГЭРБ, сопровождающейся симптоматикой НЭРБ, длительной терапии ГЭРБ и патологических гиперсекреторных состояний, включая СЗЭ. Он также показан для эрадикации Н. pylori (в сочетании с антибиотиками).

По результатам оценки фармакокинетики и фармакодинамики рабепразол обеспечивает выраженное подавление секреции соляной кислоты в желудке с первого приема, данный эффект сохраняется при многократном применении. Это обеспечивает более быстрое облегчение симптоматики у пациентов, что может быть удобно для применения «по требованию» (быстрое развитие действия, длительный эффект и хороший профиль безопасности с минимальным межлекарственным взаимодействием).

Биохимические и фармакологические свойства

Рабепразол натрия представляет собой натриевую соль 2-[[[4-(3-метоксипропокси)-3-метил-2-пиридинил]-метил] сульфинил]-1Н-бензимидазола (молекулярная формула C₁₈H₂₀N₃NaO₃S). Его структурная формула приведена на рисунке 1.

Рис. 1. Строение молекулы рабепразола натрия

Это белый или слегка желтоватый порошок с молекулярной массой 381,43 Да. Это рацемат (по хиральному сульфоксидному остатку), слабое основание, нестабильное при кислых значениях рН и в условиях повышенной влажности.

ИПП представляют собой пролекарства, которые превращаются в активные препараты в результате нескольких этапов. В начале препарат концентрируется в секреторных канальцах париетальных клеток желудка, где они преобразуются в активную сульфенамидную форму за счет протонирования и последующей спонтанной перестройки. Далее данное сульфенамидное соединение способно ковалентно связываться с выходящими на поверхность цистеиновыми остатками (дисульфидными связями) протонной помпы желудка, вызывая необратимое ингибирование данного белка. Протонные помпы за пределами желудка, например, в лизосомах, не содержат цистеиновых остатков на накапливающей кислоту стороне; ИПП не ингибируют секрецию протонов такими белками.

Скорость ингибирования Н+/К+-АТФ-азы под действием ИПП зависит от его способности к накоплению в секреторных канальцах, а также к протонированию по пиридиновому азоту (в некоторой степени это функция рКа 1, рН, при которой количество неактивных непротонированных форм и активных протонированных форм равно, другими словами, относительная кислотная стабильность) [9]. В зависимости от различных радикалов в двух циклических структурах, пять имеющихся на рынке ИПП различаются по своей кислотной стабильности (таблица 1).

Таблица 1. Значения рКа имеющихся на рынке ингибиторов протонного насоса

Например, пантопразол, вследствие наличия дифторметоксильного радикала в бензимидазольном кольце, обладает минимальным значением рКа 1, что, вероятно, является причиной его более медленной активации и ингибирования активности АТФ-азы [1]. Рабепразол обладает максимальным значением pKal (?5,0), что обеспечивая возможность более быстрого преобразования в сульфенамид, может объяснить более высокое накопление рабепразола в канальцах (в 10 выше в сравнении с омепразолом), даже в слабокислой среде старых париетальных клеток, более быстрое и стойкое ингибирование секреции кислоты (в течение 5 минут рабепразол ингибирует 100% протонных насосов) и более высокую клиническую активность, определяемую по комплексной оценке дозозависимых эффектов в отношении внутрижелудочного рН [1, 2, 10-12].

Кроме того, более высокие значения рКа 1 рабепразола обладают особенно высокой значимостью при многократном приеме ИПП: в этой ситуации значения внутрижелудочного рН меняются с сильно- на слабокислые, тем не менее, рабепразол по-прежнему более эффективно преобразуется в свою активную форму по сравнению с другими ИПП.

ФК, ФД и метаболизм

Рабепразол выпускают в виде пероральной, покрытой кишечнорастворимой оболочкой лекарственной формы, поскольку ИПП нестабильны в кислой среде. Этот препарат характеризуется быстрой абсорбцией, время достижения максимальной концентрации в плазме после однократного приема составляет примерно 3,5 часа. При оценке диапазона доз от 10 до 80 мг наблюдалось линейное увеличение максимальной концентрации в плазме и площади под кривой, что указывает на ненасыщаемый метаболизм первого прохождения через печень. После перорального приема таблетированной формы рабепразола 20 мг, биодоступность составляет примерно 52% (в сравнении с внутривенным введением) и, при многократном приеме, в отличие от других ИПП, не наблюдается увеличения данного показателя (например, это касается омепразола/ эзомепразола, сульфоновый метаболит которого ингибирует активность CYP2C19). На фармакокинетику данного препарата не влияет совместное применение антацидных средств и пищи. В плазме 97% рабепразола связано с белками, и его период полувыведения из плазмы (t) равен примерно 1 часу. Практически 90% дозы выводится с мочой, преимущественно в виде конъюгата с меркаптуровой кислотой и карбоновой кислоты, 10% от дозы выводится с фекалиями. В особых популяциях, например, у пожилых пациентов, подростков в возрасте от 12 до 16 лет, при терминальной стадии почечной недостаточности и при хроническом компенсированном циррозе от легкой до умеренной степени тяжести, коррекция дозы не требуется, поскольку в этих популяциях не наблюдалось клинически значимого накопления препарата [13,16]. По своему метаболизму рабепразол отличается от других ИПП, поскольку его преобразование происходит преимущественно путем неферментативного восстановления в тиоэфирный метаболит без значимого влияния CYP3A4 и CYP2C19 (Рисунок 2).

Рис. 2. Метаболизм пяти ингибиторов протонного насоса. Более темные стрелки обозначают более значимые пути метаболизма

Таким образом, на рабепразол в меньшей степени влияет генетический полиморфизм CYP2C19 («быстрые», «промежуточные» и «медленные» метаболизаторы), в частности, это касается его биодоступности (Рисунок 3) [17-19] и предсказуемости антисекреторного/клинического эффекта [20-26]. Например, в исследовании у 103 японских пациентов с рефлюксным эзофагитом, получавших рабепразол в течение 8 недель, частота заживления составляла 86,1,92 и 82,4% у «быстрых», «промежуточных» и «медленных» метаболизаторов соответственно. При использовании критерия Mantel Haenszel значимых различий в частоте заживления между тремя, выделенными на основании генотипа, группами не зафиксировано [24]. При сравнении результатов этого исследования с аналогичным исследованием [27] у 65 пациентов с эрозивным эзофагитом, получавших 8-недельную терапию лансопразолом, в котором минимальная частота заживления наблюдалась у «быстрых» метаболизаторов (45,8 в сравнении с 67,9% у «промежуточных» и 84,6% у «медленных» метаболизаторов), можно сделать вывод о значимой взаимосвязи статуса генотипа CYP2C19 с успехом или неудачей в терапии ГЭРБ при применении лансопразола, но не рабепразола. В ранее предоставленном исследовании, низкая частота заживления при применении лансопразола у «быстрых» метаболизаторов, по-видимому, является результатом наименьшего уровня лансопразола в плазме у этих пациентов среди трех групп, выделенных на основании генотипа. Согласно материалам из недавней статьи, рабепразол позволяет преодолеть влияние полиморфизма CYP2C19 на четырехкомпонентную эрадикационную терапию Н. pylori, и, основанные на рабепразоле режимы, обладают большей эффективностью в сравнении с режимами на основе эзомепразола [28].

Рис. 3. Сравнение средних значений площади под кривой зависимости концентрации от времени после однократного перорального приема омепразола, рабепразола, лансопразола и пантопразола у быстрых и медленных «метаболизаторов»

Кроме того, в недавно опубликованном исследовании оценивалось влияние различных ИПП на активность CYP (цитохрома) с использованием анализа содержания [¹³С] -аминопирина в выдыхаемом воздухе. По данным этого исследования омепразол и лансопразол в стандартных дозах ингибировали активность CYP, в то время как рабепразол не оказывал этого эффекта. Эта его особенность в дополнение к свойственному только этому препарату метаболизму, является очень полезной у пациентов с полипрагмазией/пожилых 6ольных, поскольку, в результате уменьшается потенциальная возможность взаимодействия рабепразола с другими препаратами [29].