С фармакокинетической точки зрения рабепразол быстро и в значительной степени снижает секрецию желудочной кислоты [30-32].
Авторами Kirchheiner и др. был недавно проведен систематический анализ всех имеющихся клинических исследований по оценке эффекта ИПП на среднее значение 24-часового внутрижелудочного рН. Для уменьшения эффекта генетического полиморфизма они ограничили отбор пациентами европеоидной расы (это касалось как здоровых добровольцев, так и больных с ГЭРБ). На основании данных по рН из 57 исследований была проведена количественная оценка относительной активности пяти ИПП. Рабепразол вышел на первое место как наиболее активный ИПП: в сравнении с омепразолом относительная антисекреторная активность пантопразола, лансопразола, омепразола, эзомепразола и рабепразола составила соответственно 0.23, 0.90, 1.00, 1.60 и 1.82 (Рисунок 4) [12]. К сожалению, в настоящее время отсутствуют результаты сравнительных исследований с клиническими исходами, позволяющими подтвердить превосходство рабепразола над всеми остальными ИПП. В недавнем исследовании по доказательству отсутствия превосходства препарата активного контроля над исследуемым препаратом, в котором сравнивалось исчезновение изжоги и регургитации у необследованных больных ГЭРБ при применении рабепразола и эзомепразола в рамках первичной медицинской помощи, терапия рабепразолом в дозе 20 мг и эзомепразолом в дозе 40 мг обладает схожей эффективностью в отношении контроля симптоматики [33].
Рис. 4. Относительная активность пяти ингибиторов протонной помпы по результатам мета-анализа 57 исследований с измерением среднего значения 24-часового внутрижелудочного рН
Клинический профиль эффективности
Показания к применению рабепразола представляют собой кислотозависимые заболевания: ГЭРБ, терапия язв двенадцатиперстной киши и желудка и их осложнений, эрадикация Н. pylori и СЗЭ. В новых литературных источниках появляются сведения о внепищеводных проявлениях ГЭРБ, в частности, нарушениях сна.
Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь
ГЭРБ представляет собой широко распространенное заболевание, которым страдает значительная часть населения западных стран, кроме того, заболеваемость им растет и в восточных странах. Появляется все больше сведений о том, что избыточная масса тела и ожирение являются важными факторами риска развития ГЭРБ, поскольку у таких людей чаще встречаются и/или характеризуются большей тяжестью патофизиологические факторы, приводящие к развитию ГЭРБ [34]. ГЭРБ представляет собой гетерогенное заболевание с множеством проявлений, варьирующих от так называемого типичного эзофагеального синдрома без повреждения пищевода до эзофагита или его осложнений, например, стриктуры или пищевода Барретта. В заключение следует отметить, что было зафиксировано множество атипичных или внепищеводных проявлений, некоторые из них с установленной патогенетической взаимосвязью с ГЭРБ, в других взаимосвязь предполагается, но достоверно не установлена (например, фарингит, синусит, идиопатический фиброз легких и средний отит) [35]. ИПП являются основой терапии типичного эзофагеального синдрома (также называемого НЭРБ) и эзофагита как в острую, так и в хроническую фазу, в то время как при пищеводе Барретта и внепищеводной симптоматике их роль заметно меньше. В предшествующем обзоре эти темы охватывались до 2007 года [36].
НЭРБ
Это наиболее частое клиническое проявление ГЭРБ [37]. В предшествующем обзоре представлены данные по превосходству рабепразола над плацебо при лечении неэрозивной формы ГЭРБ у пациентов [36]. В недавно выпущенной статье освещалась проблема различий в эффективности доз 5 или 10 мг у пациентов с НЭРБ [38]. В этом исследовании участвовали 288 пациентов без ответа на предшествующую открытую антисекреторную терапию; у этих больных проводилась 4-недельная двойная слепая терапия плацебо или рабепразолом в дозе 5 или 10 мг/ сут. После этого периода полное исчезновение изжоги было отмечено у 21 % больных из группы плацебо в сравнении с 34% из группы рабепразола 5 мг и 44% из группы рабепразола 10 мг. Только максимальная доза рабепразола обладала статистически значимым превосходством над плацебо. Была проведена оценка прогностических факторов, способных повлиять на эффективность дозы 10 мг; тем не менее, на результаты лечения не влиял возраст пациентов, ИМТ, наличие грыжи пищеводного отверстия диафрагмы, инфекция H. pylori, частота и тяжесть изжоги или генотип CYP2C19. По данным этого исследования рабепразол в дозе 10 мг, но не 5 мг, обеспечивал значимо более выраженное уменьшение изжоги в сравнении с плацебо, при этом терапия в данной дозе в меньшей степени зависела от исходных характеристик больных. ингибитор протонный насос гастроэзофагеальный
Несмотря на эти косвенные данные о большей эффективности дозы 10 мг, в другом исследовании той же группы японских авторов у пациентов с НЭРБ не было выявлено значимых различий в уменьшении экспозиции кислоты в пищеводе (ЭКП) между двумя дозами [39]. В этом многоцентровом, рандомизированном, проводимом в параллельных группах двойном слепом исследовании фармакодинамики, 22 пациента с изжогой, которая не устранялась при приеме антацидов, были случайным образом распределены для двойной слепой терапии рабепразолом в дозе 5 или 10 мг/сут. в течение 4 недель. У пациентов до начала лечения и во время него (на Неделе 4) проводили 24-часовой мониторинг рН в пищеводе с целью оценки изменений ЭКП при применении рабепразола. Согласно полученным результатам медиана ЭКП, выраженная в виде процента времени рН <4, снизилась с 4,3% до начал а терапии до 1,1 % во время терапии рабепразолом 5 мг (изменение от исходного уровня: - 2,5%), в то время как в группе рабепразола 10 мг соответствующие значения составили 7,4 и 0,5% (изменение от исходного уровня: - 6,6%). Аналогично, при терапии рабепразолом в дозе 5 и 10 мг снижение медианы количества эпизодов рефлюкса от исходного уровня составило -18,0 и -44,0 соответственно. Авторы данного исследования пришли к выводу, что терапия рабепразолом в дозе 5 и 10 мг обеспечивала схожую степень снижения ЭКП и уменьшения частоты эпизодов изжоги у пациентов с НЭРБ, у которых ранее наблюдалась рефрактерность к антацидной терапии. Отсутствие различий между двумя дозами может быть обусловлено недостаточной мощностью этого исследования. В повседневной клинической практике диагноз НЭРБ не требует выявления макроскопического поражения пищевода по результатам эндоскопии верхних отделов пищеварительного тракта у пациентов с имеющейся симптоматикой. В настоящее время НЭРБ является собирательным диагнозом [40], покрывающим различные нозологии от «истинной» НЭРБ до функциональной изжоги. Более точный диагноз требует дальнейшего обследования, например, рН-метрии или импеданс-рН-метрии. Вместо инвазивного обследования было предложено проведение рабепразолового теста для дифференцировки различных подгрупп пациентов с НЭРБ [41]. Авторы этого исследования изучили возможность подразделения пациентов с НЭРБ на категории в зависимости от типа симптоматики и ответа на рабепразол 10 мг/сут. Пациентов с НЭРБ подразделяли на степень N (эндоскопически нормальная картина), М (минимальные изменения) или эрозивная ГЭРБ, кроме того, до и после лечения они отвечали на состоящий из 51 пункта опросник с ответами типа «Да»/«Нет». Авторы пришли к выводу, что существуют четкие различия в распространенности симптоматики до начала терапии и ответе на рабепразол у пациентов со степенями N и М в сравнении с эрозивной формой ГЭРБ. Тем не менее, существует значимое наложение между двумя подгруппами N и М, таким образом, клинический ответ на ИПП не может использоваться в клинической практике в качестве достоверного критерия дифференцировки различных подгрупп НЭРБ.
Эрозивный эзофагит
В проведенном 5 лет назад обзоре по сравнительной эффективности имеющихся в тот момент на рынке ИПП, был сделан вывод о том, что эзомепразол характеризовался более высокой частотой заживления при сравнении с оставшимися ИПП в стандартных дозах [42]. Ограничения этой статьи включают тот факт, что это не был метаанализ, и что отсутствовали результаты сравнительных клинических исследований между эзомепразолом и рабепразолом замедленного высвобождения. В предшествующем обзоре были представлены результаты регистрационных исследований III фазы по оценке применения рабепразола при эзофагите [36]. В этом разделе основное внимание уделяется новым публикациям. Группа исследователей из Оклахомы недавно провела пострегистрационные исследования [43], в которых были получены обновления результатов ранее опубликованного обширного открытого исследования [32], выполненного в условиях, в значительной степени схожих с рутинной клинической практикой. Задачи этих исследований заключались в оценке времени до устранения симптомов и изменений тяжести симптомов при терапии рабепразолом у пациентов с подтвержденной эрозивной формой ГЭРБ. Также проводилась оценка безопасности, при этом особое внимание уделялось вопросам качества жизни. Согласно полученным результатам, у участников этого исследования (n = 2449) зафиксировано значимое общее улучшение от исходного уровня (р < 0,001), значимое улучшение симптоматики наблюдалось на всем протяжении 8-недельной терапии. К Неделе 4 полное исчезновение изжоги в дневное и ночное время, отрыжки, регургитации и дисфагии было зафиксировано у 87,5, 90,7, 50,7, 77,6 и 75,1% пациентов соответственно. Процент больных с улучшением симптоматики на Неделе 8 был, хотя и несколько ниже, но сопоставим с соответствующими результатами на Неделе 4 (изжога в дневное время: 77,4%, в ночное время: 73,2%, отрыжка: 55,0% и регургитация: 5 2,4%). Улучшение наблюдалось у всех получавших рабепразол больных (< 65 лет или > 65 лет) при всем диапазоне исходной тяжести симптоматики и в различных расовых группах. Терапия рабепразолом хорошо переносилась у подавляющего большинства больных. Авторы пришли к выводу, что результаты этого открытого, крупномасштабного, проводимого в условиях обычной амбулаторной практики исследования рабепразола, в котором участвовал широкий диапазон пациентов с эрозивной формой ГЭРБ и использовались условия реальной клинической практики, подтверждают быстрое и стойкое устранение типичных симптомов ГЭРБ при применении рабепразола (включая изжогу в дневное и ночное время, отрыжку, регургитацию и дисфагию). В целом, примерно у 90% больных отсутствовала какая-либо симптоматика на Неделе 4. Кроме того, в одном исследовании изучалось влияние полиморфизма CYP2C19 на частоту рецидивов во время поддерживающей терапии ИПП в популяции японских пациентов с эрозивным эзофагитом [44]. 99 пациентов после первоначального заживления ГЭРБ (поданным эндоскопии) после 8 недель лечения ИПП были включены для проведения 6-месячной поддерживающей терапии рабепразолом (10 мг/сут.), омепразолом (20 мг/сут.) или лансопразолом (15 мг/сут.). Рецидив симптоматики ГЭРБ в ходе поддерживающей терапии оценивали при помощи ранее валидизированного опросника QUEST 1 [45]. В целом, частота рецидивов симптомов ГЭРБ в группе «быстрых метаболизаторов» CYP2C19 (т.е. гомозиготных пациентов) (38,5%) была значимо выше в сравнении с частотой в группах гетерозиготных «быстрых метаболизаторов» (10,9%) и «медленных метаболизаторов» (5.6%). Вызывает интерес тот факт, что частота рецидивов у больных, получавших омепразол (25%) и лансопразол (30,8%) значимо выше в сравнении с рабепразолом (4,4%). Пол, возраст и наличие Н. pylori не оказывали значимого влияния на данную частоту. Авторы этого исследования пришли к выводу, что полученные результаты подтвердили способность генотипа CYP2C19 влиять на частоту рецидивов симптоматики ГЭРБ во время поддерживающей терапии ИПП. Кроме того, согласно полученным результатам у пациентов, получающих рабепразол в дозе 10 мг/сут., наблюдалась меньшая частота рецидивов, возможно, в результате достаточной супрессии кислотности, не зависящей от генотипа CYP2C19 у японских больных.
Внепищеводные проявления (нарушения сна)
На протяжении последних лет появляется все больше сведений о том, что ГЭРБ является значимой причиной нарушений сна. В опубликованной литературе примерно у 75% больных с изжогой наблюдается ночная симптоматика ГЭРБ [5]. Ночная симптоматика ГЭРБ также оказывает значимое влияние на сон, включая затрудненное засыпание и поддержание сна, ухудшение его качества, а также большую сонливость и усталость в дневное время [46, 47].
По крайней мере в трех исследованиях изучалась роль терапии рабепразолом у пациентов с ГЭРБ, у которых преобладали нарушения сна. В первом открытом исследовании изучалась распространенность и факторы риска нарушений сна, а также влияние рабепразола на рефлюксную симптоматику и нарушения сна у японских больных ГЭРБ [48]. В это исследование было включено 134 пациента с ГЭРБ, включая 82 больных НЭРБ; участники исследования получали открытую терапию рабепразолом в дозе 10 мг в сутки в течение 8 недель. Пациенты заполняли шкалу оценки частоты симптомов ГЭРБ (FSSG), а также Питсбургский опросник по оценке качества сна (PSQI) исходно и через 8 недель после начала терапии. В этом исследовании нарушения сна априори определялись как значение PSQI > 5,5 баллов; у 52,2% включенных в исследование пациентов с ГЭРБ наблюдалась данная патология. Следует отметить, что у пациентов с НЭРБ нарушения сна встречались значимо чаще, чем у пациентов с эрозивной формой рефлюксной болезни (отношение шансов [ОШ] = 2,18; 95% ДИ = 1,05-4,53). Тем не менее, для других факторов, включая ночную изжогу, не отмечено взаимосвязи с нарушениями сна. В этом открытом исследовании терапия рабепразолом значимо снижала оценки FSSG и PSQI. Авторы пришли к выводу, что в этой группе японских пациентов с ГЭРБ наблюдалась высокая распространенность нарушений сна, фактором риска для этих симптомов являлось наличие НЭРБ, в то время как терапия рабепразолом приводила к значительному уменьшению соответствующих симптомов. Вследствие отсутствия взаимосвязи между изжогой в ночное время и нарушениями сна, авторы предполагают, что у японских пациентов с ГЭРБ нарушения сна характеризуются другим патогенезом в сравнении с пациентами из западных стран, что требует дальнейших доказательств.
Второе исследование было проведено в особой группе пациентов с ГЭРБ, у которых одновременно присутствовал синдром обструктивного апноэ во сне (СОАС) и ГЭРБ, которая была документирована при помощи патологических результатов мониторинга рН [49]. В этом исследовании с одноцентровым дизайном определялся эффект кислотосупрессии, который удавалось достичь при приеме рабепразола в дозе 20 мг 2 раза в сутки в течение 2 месяцев, на структуру и функцию верхних дыхательных путей. В это исследование было включено 25 пациентов с документированным СОАС легкой степени тяжести и объективным диагнозом ГЭРБ, поставленном на основании 24-часового измерения рН. У пациентов до и после 8-недельной терапии рабепразолом в дозе 20 мг 2 раза в сутки в открытом режиме проводили ларингоскопию, полисомнографию и 24-часовой мониторинг рН. При помощи опросников PSQI и шкалы сонливости Epworth (ESS) определяли субъективную оценку качества сна. Результаты этого комплексного точного исследования были двоякими: после терапии наблюдалось значимое уменьшение отека задней комиссуры (р < 0.05), кроме того, отмечено выраженное, хотя и статистически не значимое (р < 0,07) улучшение ларингоскопической картины, определяемой по Оценке выявления рефлюкса (Reflux Finding Score). Кроме того, после терапии наблюдалось значимое улучшение некоторых объективных параметров сна в сравнении с исходным уровнем; например, отмечено значимое снижение времени засыпания (26,2 и 11.2; р < 0,05). С другой стороны, значимых изменений общего времени сна и других стадий сна и пробуждения при применении терапии не выявлено. Пациенты сообщали о значимом уменьшении сонливости в дневное время после терапии, что отражалось значимым снижением оценки ESS, кроме того, после терапии зафиксировано значимое улучшение оценки PSQI. В заключение следует отметить, что у пациентов наблюдалось значительное уменьшение связанного со сном времени контакта с кислотой (8% и 1.7%; р < 0,001). Значимых изменений индекса апноэ-гипопноэ не зафиксировано. Авторы пришли к выводу, что у выбранных пациентов с легкой степенью тяжести СОАС и документированной ГЭРБ, супрессия кислотности, достигаемая при приеме рабепразола в дозе 20 мг 2 раза в сутки в течение 2 месяцев, улучшает отклонения со стороны верхних дыхательных путей, а также объективные и субъективные параметры качества сна. Тем не менее, это исследование обладает рядом ограничений, поскольку в нем не использовался контроль плацебо, и было включено небольшое количество больных. В третьем исследовании оценивалась совершенно другая популяция больных, а именно пациенты с зафиксированной инсомнией на фоне сопровождающейся минимальной симптоматикой ГЭРБ. Его задача заключалась в оценке распространенности связанных с ГЭРБ нарушений сна, а также в оценке изменений эффективности сна у этих больных после интенсивной супрессии кислотности при приеме рабепразола 20 мг 2 раза в сутки в течение 14 дней [50]. Включаемая в это исследование популяция состояла из пациентов в возрасте от 18 до 7 5 лет, длительность инсомнии у которых составляла не менее б месяцев, и наблюдались проблемы со сном по крайней мере 3 ночи в неделю до включения. Критерии исключения включали ИМТ > 30, храп в анамнезе или текущее применение ИПП, либо антагонистов Н2-рецепторов. Пациентов обследовали при помощи двухканального суточного измерения рН. Представляющие интерес расчетные параметры включали эффективность сна, определяемую как процент времени после засыпания, когда пациент фактически спал, а также индекс спонтанного пробуждения, определяемый как количество пробуждений в час. После исследования сна, в котором было зафиксировано его ненадлежащее качество (эффективность сна < 83%, более 10 пробуждений в час у пациентов в возрасте младше 45 лет и более 15 у пациентов в возрасте 45 лет или старше), а также отсутствия обструктивного апноэ во сне, у пациентов проводилась открытая терапия рабепразолом в дозе 20 мг 2 раза в сутки в течение 14 дней. На протяжении этого периода их обследовали при помощи мониторинга рН. Кроме того, пациенты заполняли 3 опросника (шкала оценки симптоматики ГЭРБ (GSAS), ESS и опросник функциональных исходов сна) до начала лечения и через 2 недели терапии. 24 пациента сообщили об инсомнии, из них 20 соответствовали критериям нарушений сна без обструктивного апноэ во сне. 17 из этих больных завершили участие в первом и во втором исследованиях, при этом возможен успешный анализ данных по 16 пациентам. Исходная оценка рефлюксной симптоматики по данным GSAS свидетельствовала о наличии минимальной рефлюксной симптоматики или о полном ее отсутствии в выборке из 16 больных. В частности, ни у одного из больных не наблюдалась оценка выше 8 из 45 баллов GSAS, что соответствует медиане оценки рефлюксной симптоматики как «полное отсутствие». Патологический рефлюкс выявлялся по результатам мониторинга рН у 4 из 16 пациентов (25%) при исходной оценке; в дальнейшем у всех 4 больных произошла нормализация рН в пищеводе на фоне терапии ИПП. Кроме того, у 3 из 4 больных полностью нормализовалась эффективность сна после двух недель терапии, в сравнении с 4 из 12 участников с нормальной оценкой Johnson-DeMeester. По данным полисомнографического анализа выявлено значительное улучшение индекса спонтанных пробуждений в сравнении с исходным уровнем во всей группе (р < 0,0035), в то время как при сравнении результатов ESS и Опросника по оценке функциональных исходов сна до и после начала терапии не было выявлено никаких различий. Согласно выводам авторов, несмотря на отсутствие симптоматики ГЭРБ, у относительно меньшей части пациентов с нарушениями сна в действительности имеется патологический ГЭР, и терапия ИПП по поводу ГЭРБ у таких больных может привести к улучшению эффективности сна. Основное ограничение этого исследования заключается в относительно небольшом числе обследованных пациентов.
Особые популяции ГЭРБ
В предшествующем обзоре авторы уделяли особое внимание уникальным характеристикам рабепразола при терапии трудно поддающихся лечению популяций, например, пациентов с избыточным весом/ожирением и азиатов (вследствие высокой распространенности полиморфизма CYP2C19 в этой группе). В недавней статье были подтверждены предварительные результаты [51], согласно которым рабепразол может отличаться по своей эффективности у пациентов с повышенным ИМТ от других ИПП [52].
Был проведен апостериорный анализ частоты заживления эрозивного эзофагита и ответа со стороны симптоматики со стратификацией по ИМТ пациентов, участвующих в многоцентровом двойном слепом рандомизированном 4-8-недельном исследовании, в котором сравнивалась частота заживления эрозивного эзофагита (ЭЭ) при применении рабепразола (20 мг/сут.) и омепразола (20 мг/сут.). Для анализа результатов сравнения использовался дисперсионный анализ, критерий Стьюдента для двух выборок, критерий эквивалентности Blackwelder, логарифмический ранговый критерий и критерий Cochran-Mantel-Haenszel. Согласно полученным результатам в двух группах ИМТ (< 25 и > 25 кг/м2), терапия рабепразолом и омепразолом обладала равной эффективностью в отношении заживления слизистой оболочки, независимо от ИМТ пациента (N = 542, р > 0.05). Тем не менее, у пациентов с избыточным весом/ожирением рабепразол значимо быстрее уменьшал изжогу на протяжении первой недели терапии в сравнении с омепразолом (р < 0,0001). В действительности, у пациентов с ИМТ >25 кг/м2 среднее время до первого дня удовлетворительного уменьшения изжоги при применении рабепразола 20 мг (2,6 ± 0,3 дня) было значимо короче в сравнении с омепразолом 20 мг (3,8 ± 0,4 дня; р = 0,0113). Аналогично, у значимо большего числа получавших рабепразол больных из категории избыточного веса/ожирения (по ИМТ), было достигнуто удовлетворительное уменьшение изжоги в каждый из первых трех дней терапии в сравнении с больными, принимавшими омепразол (59,2 и 46,6%; р = 0,0256). Значимое различие между рабепразолом и омепразолом также было зафиксировано для процента больных в группе с избыточным весом/ожирением, у которых был достигнут полный контроль изжоги в ночное время в течение первых 3 дней терапии (61,2% для рабепразола и 47,9% для омепразола; р = 0,0178). Результаты этого исследования свидетельствуют о том, что у пациентов с избыточным весом/ожирением и ГЭРБ не только сохранялась клиническая эффективность рабепразола, но в этой подгруппе данный препарат может оказывать даже более выраженный положительный эффект в сравнении с пациентами с нормальной массой. В вышеупомянутом исследовании, проведенном Kinoshita и соавт. у японских пациентов, использовались очень низкие дозы рабепразола (5 и 10 мг/сут.), при этом генотип CYP2C19 не влиял на результаты лечения в обеих дозах.