В заключение следует отметить, что проведено изучение рабепразола в исследовании с повышающимися дозами у пациентов с ГЭРБ, «рефрактерных» к начальной низкой дозе (10 мг/сут.). Это исследование под названием ТОРНАДО (TORNADO) было проведено примерно у 100 пациентов с симптоматикой ГЭРБ, большинство из которых страдали НЭРБ [53]. Все пациенты получали лечение рабепразолом в дозе 10 мг 1 раз в сутки в течение 4 недель, после чего допускалось повышение дозы до 10 мг 2 раза в сутки на протяжении еще 2 недель, и далее 20 мг 2 раза в сутки на протяжении еще 2 недель при отсутствии полного устранения изжоги. Клинические характеристики больных и эффективность препарата оценивали на основе дневника регистрации изжоги и опросника FSSG. В конце 4-недельной терапии у 42,5% (31 /7 3) и у 67,9% (19/28) пациентов с НЭРБ и ЭЭ было зафиксировано полное исчезновение изжоги. После повышения дозы данные проценты выросли до 68,9 и 91,7% соответственно. Идентифицированные в ходе многомерного анализа параметры, связанные с резистентностью к рабепразолу 10 мг 1 раз в сутки, включали женский пол, некурящих больных, частую изжогу, низкую оценку на вопрос 4 (Q4) опросника FSSG (неосознанное потирание грудной клетки) и высокие оценки на вопросы Q3 (тяжесть в животе после еды) и Q7 (необычное чувство в глотке).
Параметры, связанные с резистентностью к рабепразолу в дозе 20 мг 2 раза в сутки, включали частую изжогу и высокую оценку на вопрос Q7. Следует отметить, что оценки FSSG у пациентов с резистентностью к рабепразолу были значимо выше в сравнении с больными, у которых наблюдался ответ до лечения и во время него. В этом исследовании был сделан вывод, что результаты опросника FSSG позволяют прогнозировать ответ на ИПП при сопровождающейся симптоматикой ГЭРБ, кроме того, удвоение дозы рабепразола может быть эффективно при лечении ГЭРБ с рефрактерностью к стандартной дозе.
Пептическая язва
Вторым основным показанием рабепразола является терапия пептической язвенной болезни и ее осложнений, в частности острого кровотечения. Этот раздел будет включать терапию и профилактику индуцированного нестероидными противовоспалительными препаратами поражения желудка и двенадцатиперстной кишки, а также других ятрогенных поражений, например, индуцированных эндоскопическим рассечением слизистой оболочки.
Эрадикация Н. pylori
В настоящее время стандартом первой линии эрадикационной терапии Н. pylori является так называемая трехкомпонентная терапия, включающая ИПП, кларитромицин и амоксициллин или метронидазол [54]. Тем не менее, даже при использовании наиболее эффективных режимов лечения, эрадикация Н. pylori не достигается примерно у 10-20% больных. Это обусловлено такими факторами как курение, несоблюдение режима терапии, выбор режима и антимикробная резистентность. Кроме того, в качестве основного фактора, определяющего результаты трехкомпонентной терапии на основе ИПП, считался статус метаболизма CYP2C19 [55]. Результаты недавних исследований позволяют предположить, что одну из ключевых ролей в развитии Н. pylori-ассоциированных заболеваний также играет провоспалительный цитокин IL-1. IL-1 представляет собой семейство из трех белков: две формы-агониста, (IL-1б и IL-1в), а также антагонист (антагонист рецепторов IL-1 и IL-1 ra). Согласно недавно полученным сведениям в ответ на инфекцию Н. pylori происходит активация IL-1в, который действует на эпителий желудка, где ингибирует образование желудочной кислоты [56]. Два ИПП, а именно рабепразол 10 мг 2 раза в сутки и омепразол 20 мг 2 раза в сутки сравнивали друг с другом в рамках трехкомпонентной терапии с амоксициллином и кларитромицином в целях эрадикации Н. pylori в недавнем проспективном рандомизированном исследовании, проведенном в Китае. Эффективность терапии оценивали с учетом генетического полиморфизма CYP2C19, IL-1в и IL-1 ra [57]. В исследовании участвовали 240 китайских пациентов с пептической язвенной болезнью, все из которых были рандомизированы для терапии амоксициллином и кларитромицином в сочетании с омепразолом или рабепразолом. При помощи ПЦР полиморфизма длин рестрикционных фрагментов определяли статус метаболизма СУР2С19*2 и *3, а также генотипы IL-1в-511,IL-1в-31,IL-1в+3954 и интрона 2 IL-1 ra. По данным этого исследования в анализе, проведенном в соответствие с назначенной терапией, у гомозиготных пациентов с немутантным (диким) типом CYP2C19 частота эрадикации при использовании режима с рабепразолом была значимо выше в сравнении с режимом с омепразолом (р = 0,014). Значимых различий в частоте эрадикации между выделенными на основании генотипа группами не обнаружено. Кроме того, во всех группах, выделенных на основании генотипов IL-1 ra и IL-1в, отмечалась схожая частота эрадикации.
В заключение следует отметить, что, хотя у китайских пациентов с пептическими язвами эффективность недельной терапии ИПП/ амоксициллином с кларитромицином (АК) была одинакова при использовании рабепразола 10 мг 2 раза в сутки и омепразола 20 мг 2 раза в сутки, режим рабепразол + АК, по-видимому, обладал преимуществом у «быстрых метаболизаторов» CYP2C19. Зависимости эрадикационной эффективности рабепразола или омепразола в составе трехкомпонентной терапии от генетических полиморфизмов IL-1в и IL-1 га не отмечено.
Кровотечение из пептической язвы
При язвенном кровотечении первый этап терапии заключается в достижении гемостаза при помощи эндоскопических, механических или термических методов. После успешного эндоскопического гемостаза добавление ИПП снижает частоту рецидивов кровотечения за счет поддержания внутрижелудочного рН на нейтральном уровне. В недавнем исследовании оценивался эффект различных ИПП, применяемых при помощи различных способов введения, на значение внутрижелудочного рН в течение 72 часов после эндоскопического гемостаза по поводу язвенного кровотечения [58]. В этом проведенном в Индии исследовании 90 последовательных пациентов с язвенным кровотечением после успешного эндоскопического гемостаза выполнялось 72-часовое непрерывное амбулаторного измерение внутрижелудочного рН после рандомизации для проведения трех различных режимов терапии: омепразол перорально болюсно в дозе 80 мг, далее по 40 мг каждые 12 часов в течение 7 2 часов или омепразол в дозе 80 мг внутривенно с последующей инфузией со скоростью 8 мг/час в течение 72 часов; пантопразол перорально болюсно в дозе 80 мг с последующим приемом по 80 мг каждые 12 часов в течение 72 часов или пантопразол в дозе 80 мг внутривенно с последующей инфузией со скоростью 8 мг/час в течение 72 часов; и рабепразол перорально болюсно в дозе 80 мг с последующим приемом по 40 мг каждые 12 часов в течение 72 часов или рабепразол внутривенно в дозе 80 мг с последующей инфузией со скоростью 8 мг/час в течение 72 часов. Пять пациентов после успешного эндоскопического гемостаза не получали никакого лечения, и у них выполнялось 72-часовое исследование рН без терапии. Результаты внутрижелудочного мониторинга рН, оцениваемые как среднее значение рН желудка за 72 часа, составляли 6,56 для перорального приема омепразола, 6,93 для инфузии омепразола (р = 0,48); 6,34 для перорального приема пантопразола и 6,32 для инфузии пантопразола (р = 0,62), 6,11 для перорального приема рабепразола и 6,18 для инфузии рабепразола (р = 0,55). В группе без ИПП среднее значение рН за 72 часа составило 2,04. Авторы пришли к выводу, что высокие дозы различных групп ИПП (омепразол, рабепразол и пантопразол) при применении в различных формах (перорально или при помощи инфузии) после успешного эндоскопического гемостаза позволяли достичь значения внутрижелудочного рН 6 и выше в течение 1 часа после приема, при этом рН поддерживалось на уровне выше 6 в течение более 98% времени. Зафиксировано незначимое различие 72-часового внутрижелудочного рН между различными ИПП; тем не менее, зафиксировано значимое различие между группой ИПП и группой, не получавшей ИПП. Таким образом, высокая доза ИПП позволяла поддерживать значение внутрижелудочного рН на уровне выше 6 независимо от способа применения.
Профилактика и терапия поражений желудочно-кишечного тракта
Аспирин снижает частоту сердечно-сосудистых и церебро-васкулярных осложнений и смертность вследствие этих заболеваний в результате ингибирования ЦОГ-1 и синтеза тромбоксанов [59]. Основное ограничение использования аспирина заключается в развитии пептических язв, в том числе с язвенным кровотечением, в результате ингибирования образования простагландинов в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта [60]. ИПП ингибируют секрецию кислоты, таким образом, они являются эффективным средством лечения и профилактики связанных с аспирином пептических язв (ПЯ) [61]. Клопидогрел является альтернативным антитромбоцитарным препаратом, ингибирующим индуцированную АДФ агрегацию тромбоцитов при помощи необратимого ингибирования нуклеотидных рецепторов Р2 на поверхности тромбоцитов [62]. Клопидогрел не ингибирует ЦОГ-1 и образование простагландинов. Кроме того, клопидогрел не индуцирует видимое на эндоскопии повреждение слизистой оболочки у здоровых добровольцев. Одна из стратегий защиты слизистой оболочки желудка заключается в использовании клопидогрела вместо аспирина; тем не менее, у получающих клопидогрел пациентов со связанной с аспирином язвой или язвенным кровотечением в анамнезе наблюдается повышенный риск кровотечений. ИПП с аспирином превосходят один клопидогрел при оценке профилактики рецидивирующих язвенных кровотечений у таких больных [63]. В Тайване было проведено проспективное рандомизированное контролируемое исследование с целью сравнения скорости заживления язв после 12 недель у пациентов со связанной с аспирином ПЯ после терапии рабепразолом по поводу ПЯ и одновременным применением аспирина или клопидогрела для профилактики сердечно-сосудистых осложнений (ССО) [64]. В это исследование включали пациентов со связанными с аспирином сопровождающимися симптоматикой язвами без кровотечения, после чего их рандомизировали для получения двух режимов терапии рабепразолом: рабепразол (20 мг/сут.) с аспирином (100 мг/сут.) или рабепразол (20 мг/сут.) с клопидогрелом (75 мг/сут.) в течение 12 недель. Первичная конечная точка представляла собой полное заживление язвы при анализе в соответствии с назначенным лечением в конце терапии. Дополнительная цель исследования заключалась в идентификации факторов риска без успешной терапии. Популяция больных включала 218 пациентов (109 в группе аспирина и 109 в группе клопидогрела).
Статистически значимых демографических различий между группами не выявлено. Частота успешного лечения в группах рабепразола с клопидогрелом и рабепразола с аспирином была схожа (86,2 и 90,0%; р = 0,531), при этом ни в одной из групп не отмечено язвенных кровотечений. При многомерном анализе логистической регрессии были зафиксированы факторы, неблагоприятно влияющие на заживление связанных с аспирином ПЯ: большой размер язвы (> 10 мм; ОШ = 6,29; 95% ДИ = 2,58-15,37) и наличие ПЯ в анамнезе (ОШ = 3,69; 95% ДИ = 1,24-10,97). Таким образом, можно сделать вывод о, по крайней мере, равной эффективности рабепразола с аспирином и рабепразола с клопидогрелом при терапии индуцированных аспирином сопровождающихся симптоматикой ПЯ; кроме того, большой размер язвы (> 10 мм) и наличие ПЯ в анамнезе негативно влияли на заживление.
Язва в области эндоскопической диссекции в подслизистом слое
Эндоскопическая диссекция в подслизистом слое (ЭДПС) стала считаться разумной альтернативой хирургическому вмешательству при лечении раннего рака желудка (РРЖ). Основные преимущества ЭДПС включают возможность резекции очагов в желудке одним блоком (еn bloc), а также лучшее качество жизни после резекции опухоли в сравнении с традиционным хирургическим вмешательством. Тем не менее, в особенности в случае большой площади ЭДПС, как осложнение этой процедуры могут возникать очень крупные ятрогенные язвы. Тем не менее, опубликовано очень немного сообщений о терапии таких язв [65]. Согласно эпизодическим сообщениям у большинства пациентов с обусловленными ЭДПС ятрогенными язвами, заживление происходит в течение 8 недель терапии ИПП, тем не менее, отсутствуют данные по больным с такими очагами на фоне тяжелого атрофического гастрита. После получения предварительных данных [66], японская группа эндоскопистов провела исследование, в котором изучалась возможность улучшения скорости заживления обусловленных ЭДПС ятрогенных язв при добавлении не относящегося к ИПП стимулятора заживления слизистой оболочки ребамипида, который применялся после ЭДПС [67]. После этой процедуры пациентов рандомизировали для проведения 8-недельной терапии двумя различными методами: одна группа получала только ИПП (рабепразол в дозе 20 мг в сутки), в то время как в другой группе проводилась комбинированная терапия рабепразолом в дозе 20 мг и ребамипидом 300 мг в сутки. Первичная конечная точка представляла собой процент больных с полным заживлением до стадии рубцевания через 56 дней после ЭДПС. Вторичные конечные точки включали скорость заживления в субпопуляции пациентов с тяжелым атрофическим гастритом. В этом исследовании участвовали 64 последовательно включаемых пациента с ЭДПС, проведенной по поводу РРЖ. В целом, полное заживление, определяемое как переход в рубцовую стадию, было зафиксировано у 54,8% больных в группе ИПП, и у 86,7% больных в группе комбинированной терапии (ОШ = 5,3; 95% ДИ = 1,50-19,02; р = 0,006). В подгруппе пациентов с тяжелым атрофическим гастритом полное заживление наблюдалось у 30% больных из группы ИПП и 92,9% больных в группе комбинированной терапии (ОШ = 30,3; 95% ДИ = 2.63-348,91; р = 0,0023). По данным этого исследования комбинация ИПП с ребамипидом улучшает частоту заживления через 8 недель у пациентов с возникшими в результате ЭДПС ятрогенными язвами, в особенности у больных с тяжелым атрофическим гастритом.
Безопасность и переносимость
Поскольку ИПП широко применяются во всех возрастных группах, в том числе у пациентов с сопутствующим заболеваниями (в результате чего возникает полипрагмазия) и в ряде случаев на протяжении длительного периода времени, важным аспектом, который требуется учитывать, является их профиль безопасности.
Рабепразол характеризуется хорошей переносимостью, которая схожа как в краткосрочных, так и в длительных (до 5 последовательных лет) клинических исследованиях, включая фазу поддерживающей терапии [68,69]. В рандомизированном двойном слепом исследовании по оценке эффективности и безопасности рабепразола в дозе 10 или 20 мг по сравнению с рабепразолом 20 мг в качестве поддерживающей терапии в качестве ГЭРБ в течение 5 лет была подтверждена безопасность и хорошая переносимость этих препаратов. У большинства пациентов наблюдалось небольшое повышение уровня гастрина в сыворотке, тем не менее, в большинстве случаев этот эффект не был клинически значимым. Особенно высокие концентрации гастрина в сыворотке наблюдались у некоторых больных, получавших рабепразол, что было возможно связано с генетическим полиморфизмом CYP2C19 и низкой скоростью метаболизма омепразола. Поскольку ферменты CYP практически не влияют на метаболизм рабепразола, в группе этого препарата наблюдалась значимо меньшая вариабельность. Гиперплазия энтерохромаффиноподобных клеток наблюдалась только у небольшого количества больных, при этом не возникало случаев дисплазии или неоплазии данных клеток, что подтверждает отсутствие негативных эффектов при длительном применении ИПП [69].
По результатам пострегистрационного наблюдения за подозреваемыми нежелательными реакциями были подтверждены результаты клинических исследований, согласно которым наиболее частые нежелательные явления включают головную боль, тошноту и диарею [70].
Что касается рисков взаимодействия ИПП с другими совместными назначаемыми препаратами, рабепразол характеризуется крайне низким потенциалом вследствие его преимущественно неферментного метаболизма. В отличие от других ИПП при совместном применении рабепразола с CYP2C19-зависимыми препаратами, включая варфарин, клопидогрел, тиклопидин, диазепам и фенитоин, клинически значимого взаимодействия не обнаружено [18,19,71-76].
По результатам исследований ФК и ФД с использованием анализов тромбоцитов в качестве вспомогательных конечных точек некоторые ИПП влияли на преобразование клопидогрела в его активный метаболит путем ингибирования CYP2C19 с возможным подавлением антитромбоцитарной функции клопидогрела. Поскольку максимальный объем сведений был получен для омепразола и эзомепразола [77,78], европейский и американский регуляторные органы заменили касающееся всего класса препаратов предупреждение для ИПП на предупреждение, согласно которому не рекомендуется совместное применение клопидогрела только с омепразолом или эзомепразолом. С другой стороны для этого показания имеется только одно проспективное рандомизированное клиническое исследование, и согласно его результатам омепразол при его применении с клопидогрелом не повышал частоты значимых сердечно-сосудистых нежелательных явлений, тем не менее, это исследование было досрочно приостановлено вследствие финансовых проблем у спонсора. Поскольку в это исследование не было включено достаточное количество больных, оно обладает недостаточной мощностью и не позволяет исключить потенциальных клинических взаимодействий между 2 препаратами в особенности у пациентов с острыми коронарными синдромами (которые составляли менее половины от размера выборки) [79]. Помимо этого в других исследованиях ИПП с меньшей ингибирующей активностью в отношении CYP2C19 могли представлять собой более подходящий вариант лечения для пациентов, у которых требуется применение и клопидогрела и ИПП [80]. В частности, в рамках незавершенного спора о возможном взаимодействии между клопидогрелом и ИПП на международных конгрессах недавно были представлены 2 новых исследования рабепразола. Первое из них представляло собой перекрестное исследование по оценке ФК/ФД у здоровых добровольцев в котором сравнивался эффект рабепразола в дозе 20 мг, омепразола в дозе 20 мг и плацебо на антитромбоцитарную активность клопидогрела, оцениваемую при помощи анализа фосфорилирования стимулированного вазодилататорами фосфопротеина (VASP). Конечная точка этого исследования представляла собой относительное снижение индекса радиоактивности тромбоцитов в День 7. По данным этого исследования в популяции участников с хорошим ответом на антитромбоцитарную терапию рабепразол не влиял на антиагрегантный эффект клопидогрела при сравнении с плацебо (различия между рабепразолом и плацебо по относительным изменениям анализа VASP = 3,4%; р = 0,26), в то время как омепразол статистически значимо снижал ингибирующий тромбоциты эффект клопидогрела (различия между рабепразолом и плацебо по относительным изменениям анализа VASP = 7,5%; р = 0,017 для сравнения с плацебо) [74]. Во втором исследовании изучался эффект генетического полиморфизма CYP2C19 и совместного применения рабепразола или эзомепразола на антитромбоцитарный эффект клопидогрела у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ) и неврологических больных. Эзомепразол, по-видимому, ингибировал активность клопидогрела независимо от связанных с утратой функций мутаций CYP2C19 (в многомерной логистической регрессии, использование эзомепразола было единственной независимой переменной, связанной с патологическим ответом на клопидогрел in vitro; р = 0,021; OP = 2,75) в то время как рабепразол не оказывал какого-либо измеримого эффекта. У некоторых больных с патологическим ответом in vitro ответа на клопидогрел наблюдалось улучшение антитромбоцитарной активности после отмены эзомепразола или перехода на рабепразол [75].