Ставропольская государственная медицинская академия
Рефрактерность к проводимой терапии гастроэзофагеальной рефлюксной болезни: определение, распространенность, причины, алгоритм диагностики и ведение больных
В.Д. Пасечников
Д.В. Пасечников
Р.К. Гогуев
В патогенезе гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ) кислотный компонент рефлюктата является основным фактором, ответственным за возникновение симптомов и развитие повреждения слизистой оболочки пищевода. Несмотря на то что ингибиторы протонной помпы (ИПП) в сравнении с плацебо и другими препаратами обладают выраженной эффективностью (быстрое исчезновение симптомов, высокая скорость заживления дефектов слизистой оболочки), некоторые пациенты остаются рефрактерными к адекватной кислотосупрессивной терапии [1].
Определение
Определение понятия «рефрактерная ГЭРБ» является предметом дискуссии, продолжающейся уже несколько лет. В настоящее время в Европе лицензированы для лечения ГЭРБ 5 стандартных доз ИПП (эзомепразол 40 мг, лансопразол 30 мг, омепразол 20 мг, рабепразол 20 мг, пантопразол 40 мг) и одна двойная (омепразол 40 мг) [2]. Стандартные дозы ИПП лицензированы для лечения эрозивного эзофагита в течение 4-8 нед [3_7], а двойная доза - для лечения рефрактерных пациентов, которые уже были ранее пролечены стандартными дозами, назначаемыми на срок до 8 нед [3]. Стандартные дозы назначаются однократно в день, двойная доза - дважды в сутки [3].
Является ли пациент рефрактерным к терапии ИПП при режиме их применения один раз в сутки? Некоторые специалисты считают, что отсутствия удовлетворительного ответа (редукция симптомов) при таком режиме достаточно для констатации несостоятельности ГЭРБ [8]. Нужно ли рекомендовать прием ИПП дважды в день для преодоления рефрактерности, возникшей при однократном приеме препарата? Очевидно, что для суждения об этом следует учитывать не только кратность приема ИПП, но и продолжительность лечения [9].
Каковы же временные критерии при определении феномена неэффективности ИПП? Одни авторы считают, что для заключения о неэффективности ИПП необходимо 4-недельное назначение препарата при однократном режиме его приема. Другие предлагают использовать термин «ГЭРБ, резистентная к назначению ИПП» в тех случаях, когда назначение препаратов в течение как минимум 12 нед дважды в сутки не дает желаемого результата или же обеспечивает частичный или неполный эффект [10, 11].
Следует подчеркнуть, что обсуждаемое понятие рефрактерности к терапии ИПП, как правило, не связано со специфической потерей чувствительности протонных помп к ингибиторам их активности, за исключением довольно редкой специфической мутации Н+/ К+-АТФазы, ведущей к развитию истинной рефрактерности [12].
Распространенность
Сохранение классических симптомов ГЭРБ (изжога и регургитация) после окончания терапии ИПП является распространенным явлением [13, 14]. При режиме приема препаратов один раз в сутки примерно у 20% пациентов, в основном у больных неэрозивной формой заболевания (НЭРБ), симптомы сохраняются [15, 16]. Недавнее анкетирование, проведенное Американской гастроэнтерологической ассоциацией (AGA) у 1000 пациентов с симптомами ГЭРБ, получавшими терапию ИПП, продемонстрировало, что у 38% участников отмечались остаточные проявления болезни. Более половины из этого числа в целях контроля проявлений заболевания принимали дополнительные медикаментозные средства, чаще всего антациды (47%) [14].
Причины отсутствия клинического ответа при лечении ГЭРБ можно подразделить на две категории: связанные с пациентами и связанные с терапией [17].
Причины резистентности к терапии, связанные с пациентами
Как уже указывалось, несмотря на режим приема ИПП дважды в сутки, у части пациентов в просвете пищевода сохраняется высокий уровень кислотной экспозиции [2, 10, 18]. Известно несколько механизмов, объясняющих данное положение. Это может быть связано, в первую очередь, с пропуском приема препарата из-за недостаточной приверженности пациента к терапии.
Отсутствие приверженности к терапии
В случае правильно установленного диагноза следует выяснить приверженность пациента к назначаемому лечению. Проведенные анкетирования показали отсутствие таковой у значительного количества больных ГЭРБ, принимающих ИПП [19]. Многие прекращают их прием в самые ранние сроки после начала терапии, другие не следуют рекомендациям, определяющим время приема препарата и связь с приемом пищи.
Несоблюдение времени и кратности приема препарата
Эти два фактора в сочетании с отсутствием приверженности к терапии являются критическими в плане обеспечения максимальной эффективности медикаментозного лечения. Наиболее частыми причинами, приводящими к нарушению правильного режима приема препарата и соответственно к развитию резистентности к проводимой терапии, является личный выбор больным времени приема и отсутствие ясных инструкций, как принимать препарат. Gunaratnam и соавт. [18] установили, что из 100 пациентов с персистирующими симптомами на фоне приема ИПП только 46% принимали препарат в соответствии с предписанной инструкцией (оптимальный прием). Из тех пациентов, у которых режим приема ИПП рассматривался как субоптимальный, в 39% случаев препарат принимался более чем за 1 ч до еды, в 30% - после еды, в 28% - перед сном в кровати и в 3% - при необходимости, установленной самим пациентом.
Между тем известно, что ИПП должны активироваться в каналикулах париетальной клетки для последующего связывания с Н+/К+-АТФазой [16]. Поскольку большая часть помп находится в неактивном состоянии в препрандиальном периоде, то рекомендация принимать препарат перед завтраком или ужином обоснована именно этим обстоятельством, так как прием пищи стимулирует переход помп в активное состояние и их встраивание в мембрану каналикула париетальной клетки [16]. Принятым режимом является прием ИПП за 30 мин до завтрака, поскольку этот подход гарантированно обеспечивает максимальный фармакодинамический эффект [20]. Ранее было установлено, что если ИПП принимаются до приема пищи, то это обеспечивает более эффективную супрессию кислотообразования в желудке, чем после употребления их натощак без последующего приема пищи [17].
Среди причин, приводящих к развитию резистентности к терапии ИПП, следует назвать не только нарушение правильного режима приема препарата больными, но и отсутствие должной компетентности у врачей, не дающих порой соответствующих рекомендаций. Так, при опросе 1046 врачей первичной медицинской практики в США только 36% из них давали своим пациентам совет, когда и как принимать ИПП при лечении ГЭРБ [21].
Справедливости ради следует сказать, что до настоящего времени нет ясных доказательств, что восстановление адекватного режима приема препарата у пациентов с рефрактерностью к терапии ИПП ведет к редукции симптомов ГЭРБ.
Нарушение барьерной функции пищевода вследствие грыжи пищеводного отверстия диафрагмы
Резистентность к терапии ИПП может быть обусловлена наличием грыжи пищеводного отверстия диафрагмы (ГПОД). J. Fletcher и соавт. [22] показали, что у здоровых людей в постпрандиальном периоде в области желудочного пищеводного перехода локализуется резервуар - кислотный карман («acid pocket»). У больных ГЭРБ, имеющих ГПОД, во время спонтанных расслаблений нижнего пищеводного сфинктера (НПС) кислотный карман мигрирует в грыжевой мешок и таким образом становится источником повторных рефлюксов («re-reflux») из резервуара, расположенного выше диафрагмы. Это существенно увеличивает величину кислотной экспозиции в просвете пищевода [23].
Значимым механизмом развития резистентности к терапии ИПП является увеличение числа преходящих расслаблений НПС (ПРНПС), сопровождающихся увеличением количества рефлюксов и кислотной экспозиции в пищеводе [1]. Установлено, что, когда кислотный карман локализуется выше диафрагмы при больших ГПОД, 70-80% ПРНПС сопровождаются кислотными рефлюксами. Если он локализуется ниже диафрагмы, то таких эпизодов регистрируется только 7-20% [23]. ИПП не оказывают влияния на частоту ПРНПС, не ингибируют рефлюкс желудочного содержимого. С терапевтической точки зрения ИПП, редуцируя размер кислотного кармана и соответственно количество кислоты в нем посредством супрессии кислотообразования в желудке, оказывают положительное действие на течение ГЭРБ [24]. Следует помнить, что доза ИПП в случае наличия ГПОД, выявляемой при проведении эндоскопии или рентгеноскопии, должна быть более высокой, чем при отсутствии этой анатомической аномалии, в целях адекватного контроля экспозиции кислоты в просвете пищевода [11, 25]
Состав рефлюктата
Патофизиология ГЭРБ является многофакторной и до конца не изученной. Тем не менее известно, что симптомы и повреждение слизистой оболочки пищевода могут быть вызваны воздействием рефлюктата с различными свойствами. Рефлюктат может состоять из содержимого желудка (пепсина, соляной кислоты, компонентов пищи), а также в некоторых случаях - из дуоденального содержимого (желчи, бикарбоната и ферментов поджелудочной железы). У взрослых людей рефлюкс дуоденального содержимого в просвет желудка является физиологическим процессом, особенно в постпрандиальном периоде и в ночное время. В случае заброса дуоденального содержимого в пищевод состояние именуется дуоденогастропищеводным рефлюксом (ДГПР) [26].
В экспериментах на животных и исследованиях у людей установлен эффект синергизма в индукции повреждений пищевода между кислотным и дуоденогастральным рефлюксом [27]. Симптомы ГЭРБ, сопоставляемые с данными пролонгированной рН-метрии, указывают на более частую связь их возникновения с эпизодами кислотных рефлюксов, чем некислотных. Однако симптомы, персистирующие во время проведения кислотосупрессивной терапии, чаще связаны с эпизодами некислотных рефлюксов [26]. G. Karamanolis и соавт. [28], используя комбинацию внутрипищеводной рН-метрии и билиметрии у пациентов с неудовлетворительным ответом на терапию ИПП, в 62% случаев нашли у этих больных или желчный, или смешанный (желчь + кислота) рефлюкс. Рефлюкс желчи (желчных кислот) усиливает повреждения пищевода, вызванные кислотным рефлюктатом, а также вызывает развитие резистентности к ИПП, что проявляется сохранением симптомов ГЭРБ в отсутствие экспозиции кислоты в пищеводе [34, 35].
До недавнего времени «золотым стандартом» диагностики рефлюксов считалось 24-часовое мониторирование рН в просвете пищевода. Эпизод рефлюкса считался патологическим и регистрировался специальной программой при внезапном снижении (провале) рН <4. Все рефлюксные эпизоды в диапазоне от 7 до 4 не рассматривались как патологические (некислотные) и не использовались для характеристики кислотной экспозиции в пищеводе у больных ГЭРБ.
С внедрением новой технологии - импеданс-рН-мониторирования - стала возможной регистрация всех эпизодов рефлюксов независимо от характера рефлюктата (газ, жидкость, смешанный рефлюктат) и его рН, что позволило различать кислотные (рН <4), слабокислотные (рН между 4 и 7) и слабощелочные (рН >7) рефлюксы.
На основании проведенных исследований было высказано предположение, что развитие рефрактерности больных ГЭРБ к терапии ИПП (сохранение типичных и атипичных симптомов) может быть связано с воздействием некислотных (слабокислотных или слабощелочных) рефлюксов. С помощью импеданс-рН-метрии сделано открытие, что некислотные рефлюксные эпизоды вызывают точно такие же симптомы, как и кислотные [29].
Интересно, что у пациентов, не принимающих ИПП, около половины рефлюксных эпизодов являются кислотными, другая половина - слабокислотными [30]. Слабощелочные рефлюксы чрезвычайно редки и составляют менее 5% от общего количества рефлюксных эпизодов [10]. Следует отметить, что слабощелочные рефлюксы не идентичны ДГПР и не являются индикаторами рефлюкса желчи. Поскольку желчь смешивается с содержимым желудка, то рН желчного рефлюкса может не отличаться или мало отличаться от кислотного эпизода рефлюкса.
Существует ли связь между развитием резистентности к проводимой терапии ИПП и слабокислотными рефлюксами? Как было показано в недавно проведенных исследованиях у части пациентов с НЭРБ (около 37%), не ответивших на терапию ИПП, персистирующие симптомы ассоциируются с продолжающимися слабокислотными рефлюксами в просвет пищевода [31, 32].
Допустимо предположить, что в некоторых случаях неадекватная супрессия кислотообразования при назначении различных ИПП увеличивает пропорцию слабокислотных рефлюксов в общем пуле рефлюксных эпизодов. Действительно, M.F. Vela и соавт. [29], используя технологию рН-импеданса у больных с развившейся рефрактерностью к двойной дневной дозе ИПП, показали изменение характера рефлюксов до начала и во время терапии. Так, до приема ИПП у больных регистрировались преимущественно кислотные рефлюксы (рН <4), а во время терапии - в основном слабокислотные (рН >4). При этом не было отмечено различий в количестве рефлюксных эпизодов. Таким образом, ИПП, оказывая супрессивное воздействие на протонные помпы, конвертируют кислотные рефлюксы в некислотные [29]. Более чем 90% рефлюксных эпизодов, развивающихся во время проведения терапии ИПП, являются слабокислотными [30].
Могут ли некислотные рефлюксы в просвет пищевода вызывать симптомы ГЭРБ, каков их механизм и отличаются ли они от симптомов, которые вызываются кислотными рефлюксами? Установлено, что персистенция типичных (регургитация) [29], как и атипичных симптомов (кашель) [30], несмотря на проводимую терапию ИПП, может быть связана с некислотными (слабокислотными или слабощелочными) рефлюксами. Отмечено, что в сравнении с периодом до начала терапии у больных с отсутствием эффекта от назначения двойной дозы ИПП доминирующим симптомом стала регургитация или кисло-горький привкус во рту, а не изжога, преобладавшая до начала приема ИПП [29]. Исследования (24-часовая амбулаторная импеданс-рН-метрия) показали, что сохранение кислотных рефлюксов у больных ГЭРБ, рефрактерных к терапии ИПП (неполное ингибирование кислотообразования), ассоциируется с 7-28% персистирующих симптомов. Напротив, слабокислотные рефлюксы в 30-40% случаев предшествовали появлению ГЭРБ-ассоциированных симптомов [31~33].